Neuroquímica da depressão

Alterações nos estados de humor e nas formas de interação com o ambiente refletem as funções alteradas de regiões do encefalo através de suas comunicações sinápticas. O comportamento depressivo é ligado à modulação dos níveis dos neurotransmissores noradrenalina, dopamina e/ou serotonina liberados nas sinapses encefálicas, fazendo com que a depressão seja a consequência de um defeito em um ou mais desses sistemas de neurotransmissores.

Na verdade, muitas drogas usadas atualmente para o tratamento da depressão têm em comum o aumento da atividade dessas sinapses no sistema nervoso central.

Efeitos adversos

Os ISRS não causam grandes efeitos colaterais cardiovasculares, geralmente não apresentam efeitos colaterais antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, confusão), não bloqueiam a histamina ou os receptores α adrenérgicos e não são sedativos.

A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos gastrointestinais, que são geralmente limitados a náuseas, mas podem incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes experimentam um aumento da ansiedade, especialmente com o dosagem inicial de ISRS. Com o tratamento continuado, também relatam dificuldade na realização de habilidades intelectuais e de concentração.

Ao contrário de outros ISRS, a paroxetina está associada a um risco aumentado de malformações cardíacas congênitas. A venlafaxina também está associada a um risco aumentado de complicações perinatais. Portanto, esses medicamentos não devem ser usados em mulheres grávidas.

Uma consideração cuidadosa deve ser feita em relação ao uso desses medicações em mulheres com desejo de iniciar uma gestação. Deve ser aconselhado evitar a gravidez enquanto estiverem tomando os medicamentos, ou a medicação deve ser substituída em caso de gestação.

Interações medicamentosas

A maioria dos antidepressivos, incluindo os ISRS, exibem interações medicamentosas com base nas vias de metabolismo dos CYPs. A paroxetina e, em menor grau, a fluoxetina são inibidores potentes de CYP2D6. Essa inibição pode resultar em desproporcional aumento nas concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 quando as doses dessas drogas são aumentadas.

Uma interação proeminente e o aumento da exposição aos antidepressivos tricílicos podem ser observados durante uma coadministração desses fármacos. Inibidores da monoamino oxidase (IMAO) aumentam os efeitos de ISRS devido à inibição do metabolismo da serotonina. A administração simultânea dessas drogas pode produzir aumentos sinérgicos na serotonina extracelular do cérebro, levando à síndrome da serotonina.

Síndrome da serotonina

Sintomas da síndrome da serotonina incluem hipertermia, rigidez muscular, mioclonia, tremores, instabilidade autonômica, confusão e irritabilidade, o que pode progredir para coma e morte. Outras drogas que podem induzir a síndrome da serotonina incluem anfetaminas substituídas, como metilenodioximetanfetamina (ecstasy), que libera serotonina diretamente nos terminais nervosos.

Para quase todos os ISRS, exceto a fluoxetina, pelo menos 14 dias devem se passar, após o término de tratamento com um ISRS, antes de se iniciar o tratamento com um IMAO.

Inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRI)

Mecanismo de ação

Os SNRI inibem a SERT e a NET. Dependendo da droga, da dose e da potência em cada local, os SNRI causam neurotransmissão serotoninérgica e/ou noradrenérgica aumentada.

Efeitos adversos

Os SNRI apresentam vantagens de segurança desejáveis sobre os antidepressivos tricíclicos e têm um perfil de efeitos adversos semelhante ao dos ISRS, incluindo náuseas, constipação, insônia, dores de cabeça e disfunção sexual. A formulação de liberação imediata de venlafaxina pode induzir hipertensão diastólica. Esse efeito da venlafaxina pode não estar associado simplesmente à inibição da NET, uma vez que a duloxetina não compartilha desse efeito colateral.

Interações medicamentosas

Assim como os ISRS, os SNRI interagem com os IMAO da mesma forma. Sugere-se um intervalo de 14 dias entre o término da terapia com IMAO e o início do tratamento com venlafaxina. Um intervalo de apenas sete dias após a interrupção da venlafaxina é considerado seguro antes de iniciar um IMAO.

A duloxetina tem um intervalo semelhante ao início após a terapia com IMAO, mas requer apenas um período de espera de cinco dias para iniciar o tratamento com IMAO. A não observância desses períodos de espera exigidos pode resultar na síndrome da serotonina, conforme observado para os ISRS.

A bupropiona pode melhorar os sintomas do transtorno de deficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e tem sido usada para dor neuropática e perda de peso. Clinicamente, é amplamente utilizada em combinação com ISRS para obter maior resposta antidepressiva. No entanto, existem dados clínicos muito limitados que fornecem um forte suporte para essa prática.

Efeitos adversos

Em doses maiores do que as recomendadas para depressão, o risco de convulsões aumenta significativamente. O uso de formulações de liberação prolongada, muitas vezes, reduz a concentração máxima observada após a dosagem e minimiza a chance de atingir níveis de drogas associados a um risco aumentado de convulsões.

Interações medicamentosas

A principal via de metabolismo da bupropiona é através do CYP2B6. Embora não pareça haver nenhuma evidência de metabolismo pelo CYP2D6, esse medicamento é frequentemente administrado com ISRS. O potencial para interações com drogas metabolizadas por CYP2D6 deve ser mantido em mente até que a segurança da associação entre esses fármacos esteja firmemente estabelecida.

Antidepressivos tricíclicos

Devido ao seu potencial de causar efeitos adversos graves, os antidepressivos tricíclicos (TCA) geralmente não são usados como medicamentos de primeira linha para o tratamento da depressão, porém ainda são indicados no tratamento da depressão maior. Os TCA são a primeira geração de antipsicóticos sinérgicos utilizados para o tratamento da depressão psicótica.

Mecanismo de ação

O desenvolvimento dos ISRS e SNRI deriva da pronunciada ação dos TCA no antagonismo dos transportadores de serotonina e norepinefrina. Além de agir inibindo a NET seletivamente (desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina) ou SERT e NET (imipramina, amitriptilina), essas drogas também bloqueiam outros receptores (H1 , 5-HT2 , α1 , e muscarínico).

Efeitos adversos

Os TCA são antagonistas potentes dos receptores H1 de histamina. O antagonismo do receptor H1 contribui para os efeitos sedativos dos TCA. O antagonismo muscarínico dos receptores de acetilcolina contribui para o sinal cognitivo, bem como para uma gama de efeitos adversos mediados pelo sistema nervoso parassimpático (visão turva, boca seca, taquicardia, constipação, dificuldade de urinar).

O antagonismo dos receptores adrenérgicos α1 contribui para a hipotensão ortostática e sedação. O ganho de peso é outro efeito colateral dessa classe de antidepressivos. Como outras drogas antidepressivas, os TCA também reduzem o limiar de convulsão.

Interações medicamentosas

Drogas que inibem o CYP2D6, como os ISRS, podem aumentar a exposição plasmática de TCA. Outras drogas que podem agir de forma semelhante são os agentes antipsicóticos fenotiazínicos e outras substâncias com efeitos antimuscarínicos, anti-histamínicos e antagonistas α adrenérgicos. Os TCAs podem potencializar as ações das aminas simpaticomiméticas e não devem ser usados concomitantemente com os IMAO ou dentro de 14 dias após a interrupção do IMAO.

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)

Os IMAO têm eficácia equivalente à dos TCA, mas raramente são usados no tratamento da depressão por causa de sua toxicidade e das principais interações medicamentosas e alimentares. Os IMAO aprovados para o tratamento da depressão incluem tranilcipromina, fenelzina e isocarboxazida.

Mecanismo de ação

Os IMAO são inibidores seletivos e irreversíveis da MAO-A e MAO-B, que estão localizadas na mitocôndria e metabolizam as monoaminas, incluindo serotonina e noradrenalina. A selegilina inibe MAO-B em doses mais baixas, com efeitos na MAO-A em doses mais elevadas.

Efeitos adversos

As catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na periferia, aumentando a pressão arterial a níveis perigosos. Esses episódios podem ser revertidos por medicamentos anti-hipertensivos. Os inibidores da MAO-A são eficazes no tratamento da depressão. No entanto, os inibidores da MAO-B, como a selegilina, são eficazes no tratamento da depressão apenas quando administrados em doses que bloqueiam tanto MAO-A como MAO-B.

Assim, esses dados enfatizam a importância de aumentar a disponibilidade sináptica de serotonina e noradrenalina como eventos mediadores importantes para muitos medicamentos antidepressivos. Outro problema sério com a administração crônica de IMAO, que envolve risco de morte, é a hepatotoxicidade.

Interações medicamentosas

Muitas interações medicamentosas levam a contraindicações para o uso simultâneo com IMAO. Depressores do SNC, incluindo meperidina e outros narcóticos, álcool e os agentes anestésicos não devem ser usados com os IMAO. Meperidina e outros agonistas opioides em combinação com IMAO também induzem a síndrome da serotonina.

Os ISRS e SNRI são contraindicados em associação com os IMAO para evitar a síndrome da serotonina. Em geral, outros antidepressivos, como TCA e a bupropiona, também devem ser evitados em pacientes que tomam IMAO.

Os ISRS e a venlafaxina são bem tolerados; além de sua atividade antidepressiva, eles também apresentam atividade ansiolítica no tratamento crônico da ansiedade. Os benzodiazepínicos são ansiolíticos eficazes no tratamento agudo e crônico da ansiedade. Há preocupação em relação ao seu uso devido a seu potencial de dependência e abuso, bem como aos efeitos negativos na cognição e na memória.

A buspirona é eficaz após o tratamento crônico com os ISRS. Ela atua por meio do sistema serotoninérgico, no qual é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A. A buspirona também tem efeitos antagônicos nos receptores D2 da dopamina, mas a relação entre esse efeito e suas ações clínicas é incerta.

Os antagonistas β adrenérgicos, particularmente aqueles com maior lipofilicidade (por exemplo, propranolol e nadolol), são ocasionalmente usados para ansiedade de desempenho, como medo de falar em público; seu uso é limitado devido a efeitos colaterais significativos, como hipotensão. O anti-histamínico hidroxizina e vários agentes sedativos-hipnóticos têm sido usados como ansiolíticos, mas geralmente não são recomendados por causa de seus perfis de efeitos colaterais.

A hidroxizina, que produz sedação de curto prazo, tem sido usada em pacientes que não podem utilizar outros tipos de ansiolíticos (por exemplo, aqueles com histórico de uso de drogas ou abuso de álcool, casos em que os benzodiazepínicos devem ser evitados).

Aspectos clínicos das drogas ansiolíticas

A escolha do tratamento farmacológico para a ansiedade é ditada pelos distúrbios específicos de ansiedade e pela necessidade clínica de efeitos ansiolíticos agudos. Entre os ansiolíticos comumente usados, apenas os benzodiazepínicos e antagonistas β adrenérgicos são agudamente eficazes; o uso de antagonistas β adrenérgicos é geralmente limitado ao tratamento da ansiedade situacional. O tratamento crônico com ISRS, SNRI e buspirona é necessário para produzir e manter os efeitos ansiolíticos.

Os ISRS e o SNRI venlafaxina são tratamentos de primeira linha para a maioria dos tipos de transtornos de ansiedade; a fluvoxamina é aprovada apenas para o transtorno obsessivo-compulsivo. Outras drogas com ação na neurotransmissão serotonérgica, incluindo trazodona, nefazodona e mirtazapina, também são utilizadas no tratamento de transtornos de ansiedade.

Na verdade, os pacientes com transtorno do pânico frequentemente observam aumento agudo na ansiedade após o início do tratamento com buspirona. Isso pode ser resultado do fato de que a buspirona causa aumento nas taxas de disparo do locus coeruleus, sendo parte fundamental da fisiopatologia do transtorno do pânico.

Além de seus efeitos ansiolíticos, os benzodiazepínicos produzem efeitos sedativos, hipnóticos, anestésicos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Esses fármacos prejudicam o desempenho cognitivo e a memória, afetam adversamente o controle motor e potencializam os efeitos de outros sedativos, incluindo o álcool.

Os efeitos ansiolíticos dessa classe de droga são mediados por interações alostéricas com o receptor GABA-A. O principal efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos é o aumento dos efeitos inibitórios do neurotransmissor GABA.

Receptor GABA-A

O receptor GABA-A tem um sítio de ligação para os benzodiazepínicos. Quando ativado, o receptor GABA-A promove a permeabilidade de íons cloreto e, consequentemente, reduz a excitabilidade da membrana pós-sináptica.

As preocupações em relação ao uso de benzodiazepínicos no tratamento da ansiedade são a habituação, a dependência e o abuso. Pacientes com certos transtornos de personalidade ou histórico de uso de drogas ou abuso de álcool são particularmente suscetíveis à dependência de benzodiazepínicos.

No entanto, o risco da dependência deve ser equilibrado com a necessidade do tratamento, uma vez que os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento a curto e longo prazos em pacientes com crises de ansiedade sustentadas ou recorrentes. Além disso, a descontinuação prematura de benzodiazepínicos, na ausência de outros tratamentos farmacológicos, resulta em alta taxa de recidiva.

A retirada dos benzodiazepínicos após o tratamento crônico, particularmente aqueles de curto período, pode incluir aumento da ansiedade e crises convulsivas. Por esse motivo, é importante que a descontinuação seja realizada de maneira gradual.

Ocasionalmente, podem ocorrer reações paradoxais com benzodiazepínicos, como aumento da ansiedade, às vezes atingindo proporções de ataque de pânico, irritabilidade, agressão ou desinibição comportamental e reações amnésicas. Em idosos, os benzodiazepínicos aumentam o risco de quedas e devem ser usados com cautela.

Esses medicamentos são mais seguros do que os sedativos hipnóticos clássicos em casos de superdosagem e, normalmente, são fatais apenas se combinados com outros depressores do SNC.

Os benzodiazepínicos têm potencial de serem usados como droga de abuso, embora sua capacidade seja consideravelmente inferior à de outros agentes sedativos-hipnóticos. Quando esses agentes são utilizados com esse fim, geralmente ocorre um padrão de abuso de múltiplas drogas. Na verdade, o principal motivo para o uso indevido desses agentes geralmente são as tentativas fracassadas de controlar a ansiedade.

Os mecanismos de ação dos medicamentos anticonvulsivantes dividem-se em três categorias principais:

Embora muitos tratamentos estejam disponíveis, esforços estão sendo dedicados a esclarecer as causas genéticas e os mecanismos celulares e moleculares pelos quais um cérebro normalmente se torna epiléptico.

Terminologia e classificação do padrão epiléptico

O termo convulsão se refere a uma alteração transitória de comportamento cerebral, devido ao disparo desordenado, sincrônico e rítmico de uma população de neurônios cerebrais. O termo epilepsia refere-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões.

Os agentes farmacológicos de uso clínico atual inibem convulsões e, portanto, são referidos como medicamentos anticonvulsivantes. Acredita-se que as convulsões surjam do córtex cérebral, e não de outras estruturas do sistema nervoso central (SNC), como tálamo, tronco cerebral ou cerebelo, mas esse assunto ainda causa controvérsias científicas.

As crises epilépticas foram classificadas em convulsões parciais, aquelas começando focalmente em um local cortical, e convulsões generalizadas, aquelas que envolvem amplamente ambos hemisférios desde o início da crise.

As manifestações comportamentais de uma convulsão são determinadas pelas funções normalmente desempenhadas pela região cortical em que a crise surge. Por exemplo, uma convulsão envolvendo o córtex motor está associada ao movimento clônico da parte do corpo controlada por essa região do córtex.

O clínico que trata pacientes com epilepsia é confrontado com a tarefa de selecionar o medicamento apropriado ou a combinação de drogas que melhor controlem as convulsões com um nível aceitável de efeitos adversos. Como regra geral, o controle total das crises pode ser alcançado em até 50% dos pacientes, enquanto outros 25% podem ter melhoras significativas. O grau de sucesso varia em função do tipo de crise, causa e outros fatores.

O efeito mais significativo da fenitoína se dá por meio de sua capacidade de modificar o padrão de disparo neuronal que medeia o efeito máximo das convulsões. A fase tônica característica pode ser abolida completamente, mas a crise clônica residual pode ser exagerada e prolongada.

Efeitos adversos

Os efeitos tóxicos da fenitoína dependem da via de administração, da duração da exposição e da dosagem. Quando a fosfenitoína, uma pró-droga solúvel em água, é administrada por via intravenosa no tratamento de emergência do estado de mal epiléptico, os sinais tóxicos mais notáveis são: arritmias cardíacas com ou sem hipotensão e/ou depressão do SNC.

Embora a toxicidade cardíaca ocorra com mais frequência em pacientes mais velhos e naqueles com doença cardíaca conhecida, também pode se desenvolver em pacientes jovens e saudáveis. A sobredosagem oral aguda resulta principalmente em sinais que se referem ao cerebelo e ao sistema vestibular; altas doses têm sido associadas à atrofia cerebelar marcada.

Os efeitos tóxicos associados ao tratamento crônico também são efeitos cerebelares vestibulares relacionados à dose, mas também incluem outros efeitos do SNC, como: alterações comportamentais, aumento da frequência de convulsões, sintomas gastrointestinais, hiperplasia gengival, osteomalácia e anemia megaloblástica.

A hiperplasia gengival ocorre em 20% de todos os pacientes durante a terapia crônica e é provavelmente a manifestação mais comum de toxicidade da fenitoína em crianças e adolescentes. As reações de hipersensibilidade incluem erupção cutânea morbiliforme em 2% a 5% dos pacientes e, ocasionalmente, reações cutâneas mais graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Interações medicamentosas

A administração simultânea de qualquer medicamento metabolizado por CYP2C9 ou CYP2C10 pode aumentar a concentração plasmática de fenitoína, diminuindo sua taxa de metabolização. A carbamazepina pode aumentar o metabolismo da fenitoína, causando diminuição bem documentada na concentração de fenitoína sanguínea. Por outro lado, a fenitoína reduz a concentração plasmática de carbamazepina.

Os efeitos da carbamazepina em humanos se assemelham aos da fenitoína de muitas maneiras. A carbamazepina tem sido utilizada para produzir respostas terapêuticas em pacientes maníaco-depressivos, incluindo alguns nos quais o carbonato de lítio não é eficaz. Utilizada em doses terapêuticas, a carbamazepina não apresenta efeitos sedativos.

Mecanismo de ação

Como a fenitoína, a carbamazepina limita os disparos repetitivos de potenciais de ação evocados por uma despolarização sustentada. Isso parece ser mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação através do axônio.

Efeitos adversos

A intoxicação aguda por carbamazepina pode resultar em estupor ou coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória. Durante a terapia de longo tempo, os efeitos adversos mais frequentes da droga incluem: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e visão turva. A frequência das convulsões pode aumentar, especialmente com sobredosagem.

Outros efeitos adversos incluem: náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave (anemia aplástica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade (reações cutâneas perigosas, eosinofilia, linfadenopatia, esplenomegalia). Uma complicação tardia da terapia com carbamazepina é a retenção de água, com diminuição da osmolalidade e concentração de sódio no plasma, especialmente em pacientes idosos com doença cardíaca.

Interações medicamentosas

Fenobarbital, fenitoína e valproato podem aumentar o metabolismo da carbamazepina por indução do CYP3A4; a carbamazepina pode aumentar a biotransformação da fenitoína. A administração simultânea de carbamazepina pode reduzir as concentrações de valproato, lamotrigina e topiramato. O metabolismo da carbamazepina pode ser inibido por propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida.

Esse fármaco foi aprovado como monoterapia ou terapia adjuvante das convulsões parciais em adultos, como monoterapia para convulsões parciais em crianças de 4 a 16 anos e como terapia adjuvante em crianças de 2 anos de idade ou mais com epilepsia. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da carbamazepina.

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual o fenobarbital inibe as convulsões envolve a potencialização da inibição sináptica por meio de uma ação no receptor GABA-A. Em níveis que excedem as concentrações terapêuticas, o fenobarbital também limita disparos repetitivos sustentados; isso pode estar associado a alguns dos efeitos anticonvulsivantes encontrados em concentrações mais altas de fenobarbital e alcançados durante a terapia do estado de mal epiléptico.

Efeitos adversos

A sedação é o efeito indesejado mais frequente do fenobarbital, normalmente presente na maioria dos pacientes no início da terapia, mas a tolerância se desenvolve durante o tratamento crônico. Nistagmo e ataxia ocorrem em dosagem excessiva. O fenobarbital pode produzir irritabilidade e hiperatividade em crianças e agitação e confusão em idosos.

Nistagmo

Oscilações repetidas e involuntárias em sentido horizontal de um ou dos dois olhos.

Ataxia

Perda de controle muscular ao executar movimentos voluntários.

Concentrações do fenobarbital no plasma

Durante a terapia de longo tempo em adultos, a concentração plasmática de fenobarbital é, em média, 10 μg/mL por dose diária de 1 mg/kg; em crianças, o valor é 5-7 μg/mL por 1 mg/kg. Embora não exista uma relação precisa entre os resultados terapêuticos e a concentração da droga no plasma, concentrações plasmáticas de 10 a 35 μg/mL são geralmente recomendadas para o controle das crises convulsivas.

A relação entre a concentração plasmática do fenobarbital e os efeitos adversos varia com o desenvolvimento da tolerância. Sedação, nistagmo e ataxia geralmente estão ausentes em concentrações abaixo de 30 μg/mL durante a terapia de longo período, mas os efeitos adversos podem ser aparentes por vários dias em concentrações mais baixas, quando a terapia é iniciada ou sempre que a dosagem é aumentada.

Concentrações maiores que 60 μg/mL podem estar associadas à intoxicação acentuada no indivíduo não tolerante. Uma vez que uma toxicidade comportamental significativa pode estar presente, apesar da ausência de sinais evidentes de toxicidade, a tendência de manter pacientes, principalmente crianças, que recebem doses excessivamente altas do fenobarbital deve ser evitada.

Interações medicamentosas

Interações entre o fenobarbital e outras drogas geralmente envolvem a indução do CYP pelo fenobarbital. A interação entre a fenitoína e o fenobarbital é variável. Concentrações do fenobarbital no plasma podem estar elevadas em até 40% durante a administração concomitante com ácido valproico.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns são sintomas transitórios gastrointestinais, incluindo anorexia, náusea e vômito. Os efeitos no SNC incluem sedação, ataxia e tremor; esses sintomas ocorrem com pouca frequência e geralmente respondem a uma diminuição abrupta na dosagem. Erupção cutânea, alopecia, estimulação do apetite e o ganho de peso foram observados no tratamento crônico com ácido valproico em alguns pacientes.

O ácido valproico tem vários efeitos na função hepática. A elevação das transaminases hepáticas no plasma é observada em até 40% dos pacientes e frequentemente ocorre de forma assintomática durante os primeiros meses de terapia.

Interações medicamentosas

O valproato inibe, principalmente, o metabolismo de medicamentos que são substratos do CYP2C9, incluindo fenitoína e fenobarbital. O valproato também inibe a UGT e, portanto, o metabolismo da lamotrigina e do lorazepam. Uma alta proporção de valproato está ligada à albumina, e as altas concentrações sanguíneas dessa droga resultam na redução da ligação da fenitoína e do valproato com a albumina.

A administração simultânea de valproato e clonazepam foi associada com o desenvolvimento do estado de ausência de epilepsia; no entanto, essa complicação parece ser rara.

Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos são usados, principalmente, como sedativos e ansiolíticos, conforme abordamos no módulo anterior. Aqui, estudaremos seu uso na terapia das epilepsias. Um grande número de benzodiazepínicos têm propriedades anticonvulsivantes, mas apenas o clonazepam foi aprovado no tratamento crônico de certos tipos de convulsões.

O clonazepam é útil na terapia da ausência, bem como em convulsões mioclônicas em crianças. No entanto, a tolerância aos seus efeitos anticonvulsivantes geralmente se desenvolve após o período de um a seis meses de administração, quando alguns pacientes não respondem mais ao clonazepam em qualquer dosagem. O clonazepam intranasal spray é designado como monoterapia para episódios agudos e recorrentes de crises convulsivas.

Embora o diazepam seja um agente eficaz para o tratamento do estado epiléptico, sua curta duração de ação é uma desvantagem, levando ao uso mais frequente de lorazepam.

Mecanismo de ação

As ações anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos, bem como outros efeitos que ocorrem em doses não sedativas, resultam, em grande parte, da sua capacidade de potencializar a ação do GABA na inibição sináptica. Os benzodiazepínicos atuam em subconjuntos de receptores GABA-A e aumentam a frequência, mas não a duração, da abertura dos canais de Cl- ativados por GABA.

Gabapentina e pregabalina

A gabapentina e a pregabalina são drogas anticonvulsivantes que consistem em uma molécula de GABA covalentemente ligada a um anel de ciclohexano lipofílico ou isobutano, respectivamente. A gabapentina foi desenvolvida para ser um agonista de GABA centralmente ativo por apresentar alta lipossolubilidade e facilitar sua passagem através da barreira hematoencefálica.

Essas drogas são eficazes no tratamento das crises parciais, com e sem generalização secundária, mas, atualmente, a gabapentina vem sendo utilizada no controle da dor neuronal e da enxaqueca crônica.

Mecanismo de ação

Apesar de seu desenvolvimento inicial para agir como agonistas do receptor GABA-A, a gabapentina e a pregabalina não mimetizam o efeito do GABA. Esses compostos se ligam com alta afinidade a uma proteína de membranas, com uma sequência de aminoácidos idêntica à da subunidade α2δ-1 do canal de cálcio. Acredita-se que os efeitos anticonvulsivantes da gabapentina são mediados pela proteína α2δ-1.

Efeitos adversos

No geral, a gabapentina é bem tolerada terapeuticamente, apresentando os efeitos adversos mais comuns de sonolência, tontura, ataxia e fadiga. Esses efeitos geralmente são de gravidade leve a moderada, e são reduzidos dentro de duas semanas após o início do tratamento.

A lamotrigina é utilizada na monoterapia e na terapia complementar de convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas em adultos, e síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e adultos. A síndrome de Lennox-Gastaut é um distúrbio da infância caracterizado por vários tipos de convulsões, retardo mental e refratariedade à medicação anticonvulsiva.

A monoterapia com lamotrigina em convulsões tônico-clônicas generalizadas ou parciais recém-diagnosticadas é equivalente à realizada com carbamazepina ou fenitoína.

Mecanismo de ação

A lamotrigina age por mecanismos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Por esse motivo, é utilizada terapeuticamente no controle das convulsões parciais e secundariamente generalizadas. No entanto, a lamotrigina é eficaz contra um espectro mais amplo de convulsões do que a fenitoína e a carbamazepina, sugerindo que a lamotrigina pode ter outras ações, além de regular a recuperação da inativação dos canais de sódio.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns são: tonturas, ataxia, visão turva ou dupla, náusea, vômito e erupção. Alguns casos de síndrome de Stevens Johnson e coagulação intravascular disseminada foram relatados com o uso da lamotrigina.

Stevens Johnson

A síndrome de Stevens Johnson é caraterizada por reações de hipersensibilidade cutânea grave.

Efeitos adversos

O topiramato é um fármaco bem tolerado. Seus efeitos adversos mais comuns são: sonolência, fadiga, perda de peso e nervosismo. Pode causar cálculos renais, o que é devido, mais provavelmente, à inibição de anidrase carbônica. O topiramato foi associado à deficiência cognitiva, sendo que os pacientes podem reclamar de uma mudança no sabor de bebidas gaseificadas.

A eficácia dos antagonistas da dopamina D2 para os sintomas positivos da psicose observada na maioria dos transtornos psicóticos sugere uma etiologia comum para esses sintomas relacionados à neurotransmissão dopaminérgica excessiva em vias mesolímbicas da dopamina (DA).

Em transtornos psicóticos induzidos por substâncias, a substância pode aumentar diretamente a atividade pós-sináptica da DA por meio do aumento da liberação de neurotransmissores pré-sinápticos (anfetamina), da inibição da recaptação pré-sináptica de DA (metilfenidato, cocaína e anfetamina) ou da maior disponibilidade de DA (L-dopa).

Os antagonistas de NMDA (fenciclidina e cetamina) atuam indiretamente para estimular a disponibilidade de DA, diminuindo a inibição tônica mediada por glutamato na liberação de DA na via mesolímbica.

Uso clínico dos antipsicóticos

Apesar do uso clínico generalizado, nenhum medicamento antipsicótico recebeu aprovação para psicose relacionada à demência. Além disso, todos os medicamentos antipsicóticos carregam avisos de que podem aumentar a mortalidade nesse cenário. Os medicamentos anticolinérgicos podem piorar o delírio e a demência.

Drogas antipsicóticas típicas também são eficazes em casos de mania aguda, mas muitas vezes são evitadas devido ao risco de induzir o primeiro episódio psicótico. A resposta clínica (diminuição da agitação psicomotora e irritabilidade, aumento do sono e redução ou ausência de delírios e alucinações) geralmente ocorre em sete dias, mas pode ser aparente já no segundo dia.

Ao contrário dos pacientes com delírio, demência, psicose induzida por substâncias e transtorno psicótico breve, pacientes com mania podem ter a necessidade de continuar o tratamento com o antipsicótico por muitos meses após a resolução dos sintomas psicóticos e maníacos, normalmente em combinação com um estabilizador de humor, como lítio, ou preparações de ácido valproico.

Apesar do debate considerável, antipsicóticos atípicos não são mais eficazes no tratamento de sintomas positivos do que os agentes típicos, mesmo que haja pequenas diferenças mensuráveis nos efeitos sobre os sintomas negativos e a cognição. Novos agentes antipsicóticos atípicos oferecem menos efeitos colaterais neurológicos do que as drogas antipsicóticas típicas.

As doses clinicamente eficazes de agentes atípicos mostram risco marcadamente reduzido na indução do primeiro ataque psicótico (ou quase ausente no caso da quetiapina e da clozapina), em comparação com os agentes antipsicóticos típicos.

O bloqueio excessivo dos receptores D2, como no caso do uso de agentes típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol), não apenas aumenta o risco de efeitos neurológicos motores (por exemplo, rigidez muscular, bradicinesia, tremor e acatisia), como também retarda a bradifrenia e interfere com vias centrais de recompensa, resultando em queixas de anedonia por parte do paciente.

Como resultado da melhora do perfil de risco neurológico e do risco agressivo, os antipsicóticos atípicos essencialmente substituíram antipsicóticos típicos na prática clínica, uma vez que a esquizofrenia requer tratamento por longo período.

Mecanismo de ação dos antipsicóticos

Dividimos os antipsicóticos em dois grandes grupos, sendo eles: típicos (primeira geração) – clorpromazina, haloperidol, tioridazina; atípicos (segunda geração) – clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona.

Embora os dados emergentes indiquem que a estimulação de glutamato ou de receptores muscarínicos possam apresentar propriedades antipsicóticas, os antipsicóticos eficazes apresentam atividade de antagonistas dos receptores D2. Essa redução na neurotransmissão dopaminérgica é atualmente alcançada por meio de dois mecanismos: antagonismo D2 ou agonismo parcial D2, do qual o aripiprazol é o único exemplo atual.

A neurofarmacologia e a farmacologia comportamental do antagonismo dos receptores 5-HT2 fornecem informações sobre propriedades vantajosas de medicamentos que têm efeitos sobre o sistema serotoninérgico. Agentes antipsicóticos com afinidade de 5-HT2 apresentam efeitos significativos nos receptores 5-HT2A e 5-HT2C, variando em suas potências relativas em cada subtipo.

Agentes antipsicóticos atípicos exibem potente antagonismo funcional em ambos os subtipos de receptores 5-HT2, mas há evidências de que esses efeitos resultam do agonismo inverso dos receptores acoplados à proteína G.

Efeitos adversos dos antipsicóticos

Com exceção do agonista parcial D2 aripiprazol, todos os outros agentes antipsicóticos apresentam propriedades antagonistas D2, podendo desencadear o primeiro episódio de surto esquizofrênico, acatisia, risco de discinesia tardia e hiperprolactinemia. As reações distônicas agudas ocorrem nas primeiras horas e nos primeiros dias de tratamento com maior risco entre os pacientes mais jovens, em resposta a diminuições abruptas da neurotransmissão D2 nigroestriatal.

Acatisia

Sensação de tremor muscular, agitação e incapacidade de ficar sentado e parado.

Discinesia

Causa movimentos involuntários repetitivos, como fazer caretas e piscar os olhos.

A distonia normalmente envolve os músculos da cabeça e do pescoço, a língua e, em sua forma mais grave, a crise oculogírica nos músculos extraoculares. Outro efeito adverso que os antipsicóticos podem causar é a hipotensão ortostática mediada pela inibição dos receptores alfa-1 adrenérgicos.

Parkinsonismo semelhante à sua forma idiopática ocorre quando a ocupação estriatal dos receptores D2 excede 78% e, frequentemente, responde à redução da dose ou à troca para um antipsicótico com antagonismo D2 mais fraco. Em situações em que isso não seja possível nem desejável, pode-se usar medicação antiparkinsoniana no controle desses sintomas.

Clinicamente, há desaceleração generalizada e empobrecimento do movimento (bradicinesia) com expressão facial mascarada e movimentos de braço reduzidos durante a caminhada. A síndrome evolui gradualmente ao longo dos dias e das semanas à medida que o risco de distonia aguda diminui.

A bradicinesia e a expressão facial mascarada podem ser confundidas com depressão clínica. Os pacientes idosos estão em maior risco.

A discinesia tardia é uma situação de aumento da atividade dopaminérgica nigroestriatal como resultado da supersensibilidade do receptor pós-sináptico e da regulação positiva de níveis cronicamente altos de bloqueio D2 pós-sináptico (e possíveis efeitos tóxicos diretos de alta potência dos antagonistas de DA).

A discinesia tardia ocorre com mais frequência em pacientes mais velhos, e o risco pode ser um pouco maior em pacientes com transtornos de humor do que naqueles com esquizofrenia. Sua prevalência é, em média, de 15% a 25% em adultos jovens tratados com agentes antipsicóticos típicos por mais de um ano. A incidência é de 3% a 5% com medicamentos antipsicóticos típicos, com uma taxa anual um pouco menor de remissão espontânea, mesmo com tratamento continuado.

Interações medicamentosas

Os agentes antipsicóticos não são inibidores significativos das enzimas CYP, com algumas exceções notáveis (clorpromazina, perfenazina e tioridazina inibem a CYP2D6). As meias-vidas plasmáticas de vários desses agentes são alteradas pela indução ou inibição das CYPs ou pelos polimorfismos genéticos que alteram as atividades da CYP.

Enquanto drogas antipsicóticas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas, não há evidência de deslocamento significativo de outros medicamentos ligados a essas proteínas, portanto o ajuste da dosagem não é necessário para anticonvulsivantes, varfarina ou outros agentes com baixos índices terapêuticos.

Com relação às interações medicamentosas, é importante considerar os efeitos das exposições ambientais (fumo, nutracêuticos, sucos cítricos) e das mudanças nos padrões terapêuticos.

A forma mais comum de parkinsonismo é a Doença de Parkinson (DP) idiopática, descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817 como paralisia agitans, ou "paralisia agitante". A marca patológica da DP é a perda de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra, com o aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpos de Lewy.

A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos é uma característica do envelhecimento normal. No entanto, pacientes parkinsonianos perdem entre 70% e 80% de neurônios dopaminérgicos necessários para causar os sintomas motores da DP.

Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5 a 10 anos a um estado acinético rígido em que os pacientes são incapazes de cuidar de si mesmos. A morte, frequentemente, resulta de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar.

A disponibilidade do tratamento farmacológico eficaz alterou radicalmente o prognóstico da DP. Na maioria dos casos, uma boa mobilidade funcional pode ser mantida por muitos anos. A expectativa de vida de pacientes tratados adequadamente aumentou substancialmente, mas a mortalidade permanece mais alta do que a da população em geral.

Como os tratamentos para as características motoras são eficazes, esses aspectos não motores tornaram-se fontes importantes de abordagem terapêutica para pacientes parkinsonianos.

As concentrações plasmáticas da droga geralmente atingem o pico entre meia e duas horas após uma dose oral, com meia-vida plasmática curta (uma a três horas). A taxa e a extensão da absorção da levodopa dependem da taxa de esvaziamento gástrico, do pH do suco gástrico e do período pelo qual que a droga é exposta às enzimas gástricas e intestinais. A competição por locais de absorção no intestino delgado com aminoácidos da dieta também pode ter um efeito marcante na absorção da levodopa.

A administração de levodopa com refeições ricas em proteínas retarda a absorção e reduz as concentrações plasmáticas máximas. A entrada da droga no SNC através da barreira hematoencefálica também é mediada por um transportador de membrana para aminoácidos aromáticos, sendo que a competição entre a proteína dietética e a levodopa pode também ocorrer nesse nível.

Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com um inibidor da L-aminoácido aromático descarboxilase de ação periférica, tal como carbidopa ou benserazida (conforme veremos mais à frente), drogas que não penetram bem no SNC.

Além disso, a liberação de DA na circulação por conversão periférica de levodopa produz efeitos indesejáveis, particularmente náuseas. A inibição da descarboxilase periférica aumenta significativamente a fração de levodopa administrada que permanece não metabolizada e disponível para atravessar a barreira hematoencefálica.

Mecanismo de ação

No cérebro, a levodopa é convertida em DA por descarboxilação, principalmente nos terminais pré-sinápticos de neurônios dopaminérgicos do estriado. A DA produzida é responsável pela eficácia terapêutica do medicamento no tratamento da DP. Depois, é transportada de volta para os terminais dopaminérgicos pelo mecanismo de captação pré-sináptica ou metabolizada por ações da MAO e catecol-O-metiltransferase (COMT).

Efeitos adversos

A terapia com a levodopa pode ter um efeito dramático sobre todos os sinais e sintomas da DP. No início do curso da doença, a melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia é quase completa. No início da DP, a duração dos efeitos benéficos da levodopa pode exceder o tempo de vida plasmático da droga, sugerindo que o sistema nigroestriatal retém alguma capacidade para armazenar e liberar a DA.

A principal limitação do uso a longo prazo da terapia com a levodopa é que, com o tempo, essa aparente capacidade de "tamponamento" é perdida, e o estado motor do paciente pode flutuar drasticamente entre cada dose da levodopa, uma condição descrita como complicação motora da levodopa.

Um problema comum é o desenvolvimento do fenômeno de “desgaste”: cada dose de levodopa melhora efetivamente a mobilidade por um período de tempo, talvez de uma a duas horas, mas a rigidez e a acinesia retornam rapidamente no fim do intervalo de dosagem. O aumento da dose e a frequência de administração podem melhorar essa situação, mas isso geralmente é limitado pelo desenvolvimento de discinesias, movimentos involuntários excessivos e anormais.

Agonistas do receptor de dopamina

Os agonistas do receptor de DA em uso clínico têm duração de ação mais longa do que a da levodopa. Eles são frequentemente usados no gerenciamento das flutuações no estado motor relacionadas à dose, e podem ser úteis na prevenção de complicações motoras associadas ao desenvolvimento da doença.

Esses agentes são bem tolerados e substituíram os mais antigos (por exemplo, bromocriptina e pergolida), que devem ser descontinuados mais lentamente. A pergolida foi retirada do mercado americano por induzir fibrose na válvula cardíaca. O ropinirol e o pramipexol têm atividade seletiva nos receptores D2 e pouca ou nenhuma atividade nos receptores D1. Ambos são bem absorvidos por via oral e têm ações terapêuticas semelhantes. Como a levodopa, eles podem aliviar os sintomas clínicos da DP.

A duração da ação dos agonistas dos receptores de DA (8 a 24 horas) geralmente é mais longa do que a da levodopa (seis a oito horas), e esses agentes são particularmente eficazes no tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos on/off. O ropinirol também está disponível em uma formulação de liberação sustentada uma vez ao dia, o que é mais conveniente e pode reduzir os efeitos relacionados à dosagem intermitente.

O pramipexol e o ropinirol podem produzir alucinações ou confusão semelhantes às observadas com a levodopa e causar náuseas e hipotensão ortostática. Devem ser iniciados com uma dose baixa, sofrendo progressão de doses lentamente para minimizar esses efeitos.

Mecanismo de ação

Uma alternativa à levodopa é o uso de drogas que são agonistas diretos da DA no córtex estriado, uma abordagem que oferece várias vantagens potenciais. Uma vez que a conversão enzimática dessas drogas não é necessária para a atividade dos fármacos, eles não dependem das capacidades funcionais dos neurônios nigroestriatais.

Efeitos colaterais

Os agonistas dos receptores de DA, bem como a própria levodopa, são também associados à fadiga e sonolência. A sonolência, em alguns casos, pode ser bastante grave, com ataques repentinos de sonolência irresistível, levando a acidentes com veículos motorizados. Embora seja uma complicação incomum, é prudente aconselhar os pacientes sobre essa possibilidade e mudar para outro agente quando a sonolência for um problema.

Inibidores da catecol-o-metiltransferase (COMT)

Os medicamentos para o tratamento da DP incluem inibidores da enzima COMT, que, junto à MAO, metabolizam a levodopa e a DA. A COMT transfere um grupo metil do doador S-adenosil-L-metionina, produzindo os compostos farmacologicamente inativos 3-O-metil DOPA (de levodopa) e 3-metoxitiramina.

A principal ação terapêutica dos inibidores da COMT é bloquear essa conversão periférica de levodopa para 3-O-metil DOPA, aumentando tanto a meia-vida de levodopa como a fração de cada dose que atinge o SNC.

Inibidores seletivos da MAO-B (IMAO-B)

Os inibidores seletivos da MAO-B já foram discutidos no primeiro módulo, porém vamos abordar aqui sua utilização no tratamento da doença de Parkinson. Os IMAO-B são representados por inibidores de duas isoenzimas de MAO. Embora ambas as isoenzimas (MAO-A e MAO-B) estejam presentes na periferia e inativem monoaminas de origem intestinal, a isoenzima MAO-B é a forma predominante no córtex estriado e é responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo da DA no cérebro.

Dois inibidores seletivos da MAO-B são usados para o tratamento da DP: selegilina e rasagilina. Quando usados nas doses recomendadas, esses agentes inativam seletivamente a MAO-B por meio da inibição irreversível dessa enzima. Ambos os agentes exercem efeitos modestos sobre os sintomas da DP. Presume-se que a base dessa eficácia seja a inibição da degradação de DA no estriado.

Ao contrário dos inibidores não específicos de MAO (como fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida), os inibidores seletivos da MAO-B não inibem substancialmente o metabolismo periférico das catecolaminas e podem ser associados com segurança à levodopa.

Antagonistas do receptor muscarínico

Antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina foram amplamente utilizados para o tratamento da DP antes da descoberta da levodopa. A base biológica para as ações terapêuticas dos anticolinérgicos não é completamente compreendida. Eles podem agir em receptores localizados na região do cérebro específica do controle motor associado a vias colinérgicas, o córtex estriado.

Os receptores muscarínicos colinérgicos são metabotrópicos, sendo cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5). Todos eles estão provavelmente presentes no estriado, embora cada um tenha uma distinta distribuição. Os medicamentos anticolinérgicos atualmente usados no tratamento da DP incluem trihexifenidil, prometazina, benztropina e cloridrato de difenidramina.

A difenidramina também é um antagonista H1 da histamina. Todas essas drogas têm um efeito modesto na atividade antiparkinsoniana e são usadas apenas no tratamento da DP inicial ou como adjuvantes à terapia dopamimética. Os efeitos adversos resultam de suas propriedades anticolinérgicas. Os maiores efeitos adversos centrais são: sedação e confusão mental. Outros efeitos colaterais são: constipação, retenção urinária, visão turva e cicloplegia.