Nomenclatura das Cetonas

Assim como os aldeídos, podemos nomear as cetonas com base nos hidrocarbonetos correspondentes. Para isso, basta retirar o sufixo -o do hidrocarboneto e substituí-lo pelo sufixo -ona. Os exemplos podem ser vistos na figura 5.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS E FÍSICAS DOS ALDEÍDOS E CETONAS

As principais características químicas e físicas dos aldeídos e cetonas são resultado da presença do grupo carbonila em sua estrutura.

O primeiro ponto que precisamos entender em relação ao grupo carbonila é que existe uma diferença de eletronegatividade entre o carbono e o oxigênio ligado a ele. Isso quer dizer que os elétrons dessa ligação dupla estão mais próximos ao oxigênio, fazendo com que ele apresente uma carga parcial negativa – e, portanto, seja um nucleófilo –, enquanto o carbono apresenta uma carga parcial positiva, o que faz com que ele seja um eletrófilo (figura 6).

Essa diferença de eletronegatividade entre os dois átomos e a consequente polaridade formada na ligação faz com que aldeídos e cetonas estabeleçam forças intermoleculares do tipo dipolo-dipolo entre si.

REATIVIDADE DE ALDEÍDOS E CETONAS

Em geral, aldeídos são mais reativos que cetonas. Dois fatores são responsáveis pela diferença de reatividade dessas classes de compostos: os eletrônicos e os estéricos, pois ambos favorecem os aldeídos.

Vamos analisar os casos mais específicos e particulares deste tipo de reação:

• Reação de hidratação

As reações de hidratação nada mais são que reações de adição nucleofílica à carbonila, onde o nucleófilo é a água.

As reações de hidratação de aldeídos e cetonas levam sempre à formação de 1,1-dióis, também conhecidos como dióis geminados (diol gem). Essas reações são reversíveis e, em geral, têm o equilíbrio deslocado no sentido da formação do composto carbonilado em razão do favorecimento estérico, embora aldeídos simples favoreçam a formação do diol gem. Esse é o caso do formaldeído, por exemplo. Enquanto em solução aquosa a propanona, ou acetona, encontra-se majoritariamente na forma carbonilada, o formaldeído encontra-se majoritariamente na forma de 1,1-diol, como pode ser visto na figura 9.

Embora não possamos mudar o sentido do deslocamento do equilíbrio, é possível aumentar a velocidade da formação de dióis a partir de cetonas ou aldeídos mais complexos através de catálise ácida ou básica. Vamos tratar as duas a seguir de maneira independente.

• Catálise ácida

Neste modelo de catálise, um ácido é adicionado ao meio reacional com o objetivo de tornar o carbono mais eletrofílico. Vamos acompanhar o mecanismo dessa reação passo a passo (esquema 3):

Enquanto na catálise ácida a velocidade da reação é favorecida por tornar o carbono da carbonila um eletrófilo melhor, na catálise básica, vamos usar um nucleófilo melhor, o íon hidroxila. Veja o que acontece nesse mecanismo (esquema 4):

• Reações de adição de álcoois: formação de hemiacetais e acetais

Vamos começar tratando dos hemiacetais.

Hemiacetais são compostos que apresentam um grupo hidroxila e um grupo -OR ligados ao mesmo carbono e são o produto de reação de uma molécula de álcool e um aldeído ou cetona. Em geral, se houver excesso de álcool no meio, o hemiacetal não será passível de ser isolado, uma vez que a reação seguirá para a formação do acetal, uma molécula com dois grupos -OR ligados ao mesmo carbono (figura 11).

Todas as etapas de formação do acetal são reversíveis. Por isso, a reação pode ser direcionada para a formação do produto desejado de acordo com as condições do meio. A formação do acetal é favorecida pela remoção de água, através de destilação, por exemplo, enquanto o sentido de formação do aldeído ou cetona é favorecido pelo excesso de ácido em meio aquoso.

Qual é a importância desses compostos?

Os acetais são muito utilizados em síntese orgânica como grupo protetor. Vamos dizer que precisemos fazer a redução seletiva de um grupo éster em uma molécula que também apresenta uma cetona. Cetonas são reduzidas mais facilmente que ésteres e, por isso, qualquer reagente redutor que afete o éster afetará também a cetona.

Como resolver esse problema?

Simples! Antes de fazer a redução, reagimos o composto com um álcool de maneira a “protegermos” a cetona através da formação de um acetal. Em seguida, fazemos a redução – que afetará apenas o éster – e, através de uma hidrólise ácida, regeneramos o grupo cetona (figura 12).

Um bom exemplo disso são os açúcares simples, como a glicose (figura 13).

• Reação de adição de aminas primárias e secundárias

Lembra quando falamos sobre os mecanismos gerais de adição nucleofílica à carbonila e vimos que havia duas possibilidades de produtos?

Até o momento, estudamos apenas exemplos do primeiro caso, em que era formado um produto substituído saturado. Agora, vamos estudar o segundo caso, em que vemos a formação de uma ligação C=Nu.

Aminas primárias reagem com aldeídos ou cetonas para formar compostos conhecidos como iminas através de processos reversíveis e com catálise ácida. Mais uma vez, vamos ver etapa a etapa o que acontece no mecanismo (esquema 7):

Após estudar detalhadamente o mecanismo por trás da formação das iminas, podemos entender a importância do controle do pH nessa reação. Se o pH da reação estiver muito básico, não teremos ácido suficiente para protonar a carbinolamina e formar o íon imínio. Por outro lado, excesso de acidez pode levar à protonação de toda a amina e impedir o ataque nucleofílico original que inicia a reação. Interessante, não?

Cada reação de ataque nucleofílico para formação de iminas deve ser analisada individualmente para que se possa encontrar o pH ótimo que permitirá a maior velocidade de reação.

E se uma amina secundária reagir com um aldeído ou cetona?

Nesse caso, formaremos uma enamina, ou seja, uma amina insaturada. O mecanismo de reação da formação das enaminas é idêntico ao processo de formação das iminas até a formação do íon imínio. Neste ponto, porém, o nitrogênio proveniente da amina secundária não possui nenhum hidrogênio que possa ser perdido de maneira a tornar a molécula neutra e, por isso, essa perda ocorrerá no carbono ꭤ (vizinho) à carbonila, levando à formação de uma dupla ligação entre o carbono ꭤ e o carbono ligado ao nitrogênio.

O esquema 7 mostra as etapas do mecanismo de reação de adição nucleofílica de aminas secundárias a compostos carbonilados.

Analisando o esquema 9, podemos ver que o ácido carboxílico possui dois átomos de oxigênio em sua estrutura, enquanto o aldeído possui apenas um. Ou seja, o ácido carboxílico perdeu um oxigênio – foi reduzido – e um aldeído foi gerado neste processo. Digamos que temos um aldeído reagindo e formando um álcool. O número de átomos de oxigênio nesse caso permanece o mesmo.

Como então saber se o que ocorreu foi uma redução?

Pelo número de hidrogênios. Enquanto o aldeído apresenta apenas um átomo de hidrogênio ligado à carbonila, o álcool ganha dois e, com isso, passa a contar com três átomos de hidrogênio, comprovando que uma redução ocorreu.

Embora os conceitos mostrados acima sejam verdadeiros, existe uma concepção um pouco mais ampla de oxidação e redução: a de que o aumento na quantidade de átomos de qualquer elemento mais eletronegativo que o carbono é considerado oxidação e sua diminuição, redução (esquema 10).

REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

Pela sua estrutura. Aldeídos têm um hidrogênio em sua estrutura que pode ser abstraído durante a oxidação – marcado em azul na figura 14, mas cetonas não.

Isso quer dizer que cetonas não sofrerão reações de oxidação em nenhuma hipótese?

Não. Quer dizer apenas que as condições para sua oxidação deverão ser mais drásticas do que as condições para oxidação de aldeídos.

Apesar de diferentes substâncias poderem ser utilizadas na oxidação de aldeídos a ácidos carboxílicos, o princípio mecanístico por trás da reação é sempre o mesmo:

O esquema 11 é uma representação do mecanismo geral de oxidação e, para fins de exemplo, utilizaremos o reagente de Jones, ácido crômico formado in situ pela reação entre o trióxido de cromo (CrO₃) e ácido sulfúrico (H₂SO₄) diluído, que é o mais utilizado pelo custo e facilidade de manuseio em laboratório.

Observe que o esquema anterior foi colorido para chamar a atenção para alguns fatores.

Além disso, uma condição para que a oxidação do aldeído ocorra é a presença de água no meio reacional, como é evidenciado pela primeira etapa do mecanismo. Essa etapa depende da formação do diol gem, que só será formado na presença de água. Mesmo em meios reacionais sem catálise, a reação irá proceder com certa facilidade, pois o diol gem formado será logo oxidado e seu consumo deslocará o equilíbrio no sentido da sua formação.

Veja a seguir o esquema geral da reação de oxidação utilizando o reagente de Tollens.

REAÇÕES DE REDUÇÃO

A redução de aldeídos e cetonas levará à formação de álcoois. Eles serão iguais? Não.

Aldeídos apresentam a carbonila em um carbono primário e, por isso, o álcool formado por sua redução será um álcool primário ou secundário. Da mesma forma, cetonas tem o grupo carbonila em um carbono secundário e levarão à formação de álcoois secundários ou terciários. Apesar disso, o mecanismo da redução dessas classes é o mesmo.

A maneira clássica de proceder uma redução é através da hidrogenação catalítica do composto, utilizando metais como paládio, níquel, platina ou rutênio (esquema 14).

No entanto, essas reações vêm sendo substituídas em laboratório pelas reações com hidretos.

Reações com hidreto

Os dois agentes redutores mais utilizados neste tipo de reação são o hidreto de alumínio e lítio (LiAlH₄), também conhecido como LAH) e o borohidreto de sódio (NaBH₄) (Figura 16). Nesses compostos, o hidrogênio está ligado a um elemento menos eletronegativo que ele e, por isso, apresenta carga negativa.

O hidreto de alumínio e lítio é um agente redutor bastante forte, capaz inclusive de reduzir ácidos carboxílicos e ésteres. Ele funciona muito bem com aldeídos e cetonas também. No entanto, reage violentamente na presença de doadores de prótons levando à liberação de gás hidrogênio e, em consequência, não pode ser usado na presença de água ou solventes polares próticos, como os álcoois.

Isso faz com que sua utilização em laboratório deva ser extremamente cuidadosa para que os solventes usados estejam devidamente anidros (sem água).

Água e ácido serão adicionados somente ao final, depois de todo LAH ter sido consumido na reação, de maneira a neutralizar qualquer LAH que, porventura, não tenha reagido e facilitar a extração do álcool formado (esquema 15).

O segundo reagente que vamos ver é o borohidreto de sódio. Este reagente é menos forte que o LAH. Logo, não é capaz de reduzir ácidos carboxílicos e ésteres, mas funciona perfeitamente bem para aldeídos e cetonas (esquema 16). Diferentemente do LAH, o borohidreto de sódio não reage violentamente com água ou solventes próticos, o que torna seu uso e manuseio em laboratório muito mais simples.

As reações de redução por hidreto se processam pela transferência do hidreto para o carbono carbonílico do aldeído ou cetona com a formação do íon alcóxido e a consequente protonação do mesmo pela água. O esquema 17 ilustra esse processo.

Redução por compostos de Grignard

Reagentes de Grignard são haletos de compostos de organomagnésio, ou seja, apresentam uma cadeia carbônica ligada a um átomo de magnésio ligado um átomo de halogênio (Cl, Br, I).

Esses compostos possuem uma ligação altamente polarizada (C-Mg, figura 17) e reagem com aldeídos e cetonas para formar álcoois, assim como os hidretos. A diferença entre as reações reside no nucleófilo que irá atacar o carbono da carbonila.

Enquanto antes tínhamos o íon hidreto fazendo o ataque ao carbono, aqui, o grupo R do composto de Grignard, na forma de carbânion, é quem será adicionado ao aldeído ou cetona em questão através de um ataque nucleofílico. Isso quer dizer que o formaldeído reagirá para formar um álcool primário, enquanto os demais aldeídos formarão álcoois secundários e as cetonas, álcoois terciários.

A ligação C-Mg, entre o magnésio e o grupo R, é tão polarizada que, para efeitos práticos, trataremos como R:-MgX.

A primeira etapa da reação é a formação de um complexo ácido-base de Lewis entre o oxigênio da carbonila e o íon Mg²⁺ a fim de tornar o carbono um eletrófilo melhor – da mesma forma que uma protonação faria. Em seguida, ocorre a adição nucleofílica de R ao carbono, gerando um intermediário tetraédrico. Quando a água for adicionada ao meio, o intermediário tetraédrico sofrerá uma hidrólise que levará à formação do álcool (esquema 18).

Quais são as limitações do uso dos reagentes de Grignard?

Agora que vimos as reações de oxidação e redução de aldeídos e cetonas, que tal entender um pouquinho mais sobre sua importância fora dos laboratórios de química orgânica?

Por outro lado, compostos que apresentam dois grupos carbonilas separados por um átomo de carbono, conhecidos como compostos β-dicarbonilados, têm forma enólica mais presente no equilíbrio graças à formação de uma ligação de hidrogênio intramolecular que a estabiliza e à possibilidade de ressonância entre a ligação dupla C=C e a carbonila.

O esquema 20 mostra a comparação entre a acetona e a pentan-2,4-diona e seus respectivos enóis.

O íon enolato, por sua vez, é a base conjugada tanto da forma ceto quanto da forma enol dos aldeídos e cetonas (esquema 21) e é estabilizado por ressonância, conforme indicado pelo híbrido na figura 20.

Quimicamente, esses compostos têm grande importância mesmo em baixas concentrações. Os enóis são nucleófilos melhores até do que alcenos, por exemplo, devido à ressonância que deixa o carbono alfa rico em elétrons. Quanto aos enolatos, apesar da menor contribuição da estrutura com a carga negativa sobre o carbono, é graças à possibilidade de sua existência que as reações que vamos estudar a seguir podem acontecer.

Existem dois fatores principais que influenciam a acidez do hidrogênio alfa, conforme pode ser visto na figura 19. O primeiro é o efeito indutor do grupo carbonila que atrai os elétrons na direção do oxigênio em função da sua maior eletronegatividade. O segundo fator é a estabilização por ressonância, que ocorre uma vez que o hidrogênio é perdido.

Nos aldeídos e cetonas mais simples, o pKa dos hidrogênios alfa fica em torno de 20. Isso quer dizer que eles são mais ácidos que os hidrogênios de alcinos (pKa=25), alcenos (pKa=44) e dos alcanos (pKa=60). Isso quer dizer também que bases comumente utilizadas como a hidroxila (-OH^-) não são muito eficientes na desprotonação, uma vez que os pKas são muito próximos e a constante de equilíbrio é praticamente 1.

Vamos utilizar o 2-metilpropanal como exemplo no esquema 22:

Que bases podem ser utilizadas então?

Uma base muito usada para este tipo de reação é a di-isopropilamina de lítio (LDA), capaz de converter completamente o aldeído ou cetona ao enolato. Essa base é preparada pela reação entre o butil-lítio e a di-isopropilamina, conforme o esquema 23.

As vantagens da utilização dessa base são sua força, solubilidade em solventes orgânicos, volume (não compete através de reações de adição nucleofílica) e eficiência a baixas temperaturas.

Para compostos β-carbonilados, como a pentan-2,4-diona mencionada anteriormente, o pKa do hidrogênio alfa cai para 9 uma vez que, nesses compostos, existem três estruturas de ressonância, ou seja, a carga fica ainda mais deslocalizada e, por isso, ainda mais estabilizada. O pKa mais baixo quer dizer que esses hidrogênios são mais ácidos do que os de aldeídos e cetonas simples, como a acetona, e podem ser desprotonados por bases mais fracas, como os etóxidos (esquema 24).

Agora que entendemos os princípios básicos da estrutura e reatividade desses compostos, vamos ver as diferentes reações sofridas por eles.

Halogenação no carbono alfa

A halogenação de aldeídos e cetonas pode ocorrer através de catálise ácida ou pode ser promovida por base. Vamos estudar cada uma individualmente para entender as diferenças nos mecanismos e as vantagens e desvantagens de cada método.

• Halogenação catalisada por ácido

A reação entre aldeídos ou cetonas e halogênios em sua forma molecular (Cl₂, Br₂, I₂) pode ocorrer através da formação de um intermediário enol – etapa lenta da reação – na presença de um ácido. O mecanismo da bromação da acetona será utilizado como exemplo para entendermos as etapas envolvidas na halogenação catalisada por ácido.

• Halogenação promovida por base

Como vimos anteriormente, quando um ácido é utilizado como catalisador, o intermediário da reação é o enol. Porém, quando a halogenação é promovida por base, o intermediário será o íon enolato. Apesar de termos discutido a acidez dos hidrogênios e visto que são necessárias bases muito fortes para a formação do enolato, neste caso, específico o uso de tais bases não é necessário.

Para a reação de halogenação, podemos utilizar uma base mais fraca como o hidróxido, pois mesmo uma pequena quantidade de enolato formado já é suficiente para prosseguir a reação, uma vez que ele reagirá rapidamente com o halogênio e seu consumo deslocará o equilíbrio da reação no sentido de sua formação.

Vamos analisar e discutir as etapas dessa reação passo a passo, utilizando hidróxido como base e acetona:

• Reação de halofórmio

Uma metilcetona, cetona com grupo metila ligado a carbonila, que reage em meio com excesso de hidróxido e halogênio, sofre uma reação conhecida como reação de halofórmio. Nessa reação, o produto trissubstituído sofrerá uma reação de substituição e os produtos serão um halofórmio (CHCl₃, CHBr₃ ou CHI₃) e um ácido carboxílico na forma de carboxilato (esquema 30).

Essa reação é útil, pois converte uma metilcetona em um ácido carboxílico.

• Alquilação de enolatos

A alquilação direta de enolatos é uma reação de extrema importância porque possibilita a formação de uma ligação C-C, ou seja, conseguimos aumentar o tamanho da cadeia carbônica.

Essa reação se processa entre um íon enolato e um agente alquilante, normalmente um haleto ou tosilato de alquila. O mecanismo dessa reação é o mesmo de uma substituição do tipo S_N2 e, por isso, segue os mesmos princípios e regras. Isso quer dizer que o substrato (agente alquilante) deve ser preferencialmente primário ou metílico (secundários não são muito reativos e terciários não reagem) e ter um bom grupo de saída, ou seja, um grupo que ao ser eliminado se torne um ânion estável.

A primeira etapa para que a reação se processe é a formação do íon enolato, que será o nucleófilo dessa reação e atacará o agente alquilante (eletrófilo). Esse mecanismo é exatamente igual ao que vimos na halogenação promovida por base. A segunda etapa do mecanismo é o ataque do enolato ao agente alquilante com a saída do grupo de saída (esquema 31).

Até este ponto, vimos diversas reações que envolvem a perda do hidrogênio alfa à carbonila. Utilizamos exemplos em que as cetonas eram simétricas, ou seja, não fazia diferença de que carbono alfa esse hidrogênio seria retirado.

Mas o que acontece quando trabalhamos com cetonas assimétricas?

Vamos usar a 2-metilciclo-hexanona (figura 20) como exemplo:

Os hidrogênios marcados em rosa são hidrogênios alfa. Quem será retirado e onde ocorrerá a substituição?

O resultado varia de acordo com as condições utilizadas na reação, pois é possível formar o enolato mais rápido (cinético) ou aquele mais estável, favorecido pelo equilíbrio (termodinâmico).

O enolato termodinâmico é favorecido pelas condições de reação que permitem o estabelecimento do equilíbrio. Neste sentido, temos o uso de bases mais fracas (etóxidos) e solventes que sejam capazes de se juntar em torno da molécula e estabilizar (solvatar) o enolato, como o etanol, por exemplo.

Nesses casos, a substituição ocorrerá no carbono alfa mais substituído, como no caso do esquema 32.

Caso a base utilizada seja uma base volumosa e forte, como o LDA que vimos anteriormente, ela irá retirar o hidrogênio de mais fácil acesso, ou seja, aquele que estiver no carbono menos substituído, como no esquema 33.

A reação final de alquilação ocorrerá conforme o esquema 34:

Podemos ver que o produto cinético é a 2,6-dimetilciclo-hexanona, que será majoritária, e o produto termodinâmico será a 2,2-dimetilciclo-hexanona, que será formada em quantidade bem menor.

QUAL É A IMPORTÂNCIA DESSES COMPOSTOS?

A importância química de enóis e enolatos vêm da sua capacidade de formar produtos que são intermediários valiosos e formar ligações C-C, permitindo o aumento de cadeias carbônicas.

No dia a dia, você pode ter ouvido falar dos enóis sem saber. Existe uma classe de medicamentos bastante importante conhecida como antiinflamatórios não-esteróides (AINEs). Os AINEs podem ser subdivididos de acordo com a semelhança química entre os compostos, e uma dessas subclasses é a dos ácidos enólicos, também chamados de oxicans.

São essencialmente dois fármacos que compõem o grupo, o meloxicam e o piroxicam e, assim como todos os AINEs, eles apresentam ação antipirética, analgésica e antiinflamatória (figura 21) por inibição das enzimas cicloxigenases (COX).

Esses fármacos não são recomendados para tratamento de dores agudas, mas são muitos importantes em tratamentos de longo prazo de doenças como a artrite reumatoide e a osteoartrite.

Alguns pontos devem ser observados agora que vimos o mecanismo geral da reação. Entenda:

Por que alguém iria querer fazer o contrário?

Essa é uma reação extremamente importante, por exemplo, para a glicólise, um processo bioquímico utilizado para obtenção de energia no organismo humano. Na glicólise, a enzima aldolase é responsável por quebrar a molécula de frutose 1,6-bifosfato para gerar duas moléculas com três carbonos cada, o gliceraldeído-3-fosfato e a diidroxiacetona fosfato, numa reação do tipo retro-aldol, com o objetivo de fornecer as trioses precursoras do piruvato.

Lembra quando falamos que a desidratação era capaz de deslocar o equilíbrio da reação aldólica de cetonas?

Isso é verdade, pois a desidratação do aldol é um processo irreversível, no qual ocorre a formação de um produto carbonílico α, β – insaturado denominado enal (aldeído) ou enona (cetona). Este produto, cuja estrutura geral pode ser vista na figura 22, é muito estável em função da conjugação da molécula.

Essa reação pode ser catalisada por base ou por ácido. A catálise básica passa por todas as etapas de adição que vimos, permitindo o isolamento do aldol. Na catálise ácida, o aldeído ou cetona reage diretamente para formar o enal ou enona. Esse mecanismo é particularmente importante na reação de cetonas, já que elas são mais impedidas estericamente e têm o equilíbrio deslocado no sentido da formação dos reagentes.

Catálise básica

Na catálise básica, o hidrogênio alfa do aldol é retirado pelo hidróxido, levando à formação de uma molécula de água e gerando um íon alcóxido. Esse íon sofre um rearranjo que leva à expulsão de um íon hidroxila da molécula, regenerando o catalisador e dando origem ao produto α, β – insaturado mais estável, conforme pode ser visto no esquema 39.

Catálise ácida

Na catálise ácida, o mecanismo é um pouco diferente e vamos ver um exemplo utilizando a acetona.

A formação de compostos α, β – insaturados é muito importante, pois eles podem sofrer reações de redução, por exemplo, e levar a diversos outros produtos. A figura 23 expõe os tipos de compostos que podem ser obtidos a partir de um aldeído α, β - insaturado, como aldeídos simples, álcoois saturados, 1,3-dióis e álcoois alílicos. Mais à frente, veremos também como esses produtos se comportam em reação de adição nucleofílica.

A variedade de produtos que podem ser obtidos a partir de aldeídos α, β – insaturados torna a reação de condensação aldólica uma grande ferramenta na síntese orgânica e, consequentemente, fazem seu entendimento ser tão importante.

Reações de aldol cruzadas

Até o momento, vimos o mecanismo e entendemos as reações aldólicas entre duas moléculas do mesmo composto, mas você deve imaginar que é possível reagir aldeídos e cetonas diferentes, e você está certo! Se colocarmos em um balão dois compostos diferentes nas condições apropriadas para que a reação aldólica se processe, no entanto, obteremos quatro produtos, e não apenas um (esquema 43).

Uma reação que fornece quatro produtos não é interessante em síntese orgânica porque significa maior dificuldade na purificação desses produtos e menores rendimentos. Existem, no entanto, maneiras de obter apenas um produto em reações aldólicas cruzadas, que dependem das condições do meio e dos reagentes utilizados.

A primeira condição que possibilita a formação de um único produto cruzado é quando um dos compostos envolvidos na reação não tiver um hidrogênio alfa, como o benzaldeído, por exemplo. A falta do hidrogênio alfa quer dizer que o composto não forma o íon enolato e não pode ser o nucleófilo da reação. Note no esquema 44 que apenas um dos reagentes possui hidrogênios alfa (marcados em rosa) e o produto misto é formado com 78% de rendimento.

A outra condição que favorece a formação de produtos mistos é quando um dos reagentes possui um hidrogênio alfa consideravelmente mais ácido que o outro. É o caso que envolve compostos 1,3-dicarbonilados, por exemplo.

Neste caso, os hidrogênios alfa formam enolatos estabilizados por duas carbonilas ao invés de apenas uma, o que favorece sua estabilidade. Quando a ciclo-hexanona reage com o acetoacetato de etila, por exemplo, o produto preferencial é o produto misto, como podemos ver no esquema 45. Ou seja, com um bom nucleófilo ou um bom eletrófilo, é possível direcionar a formação do produto no sentido do produto misto.

Adições a aldeídos e cetonas α, β – insaturados

Um aldeído ou cetona α, β – insaturado é aquele que possui uma dupla ligação entre o carbono alfa e o carbono beta. Até o momento, nós estudamos reações que acontecem por adição do nucleófilo à carbonila ou devido à acidez do hidrogênio alfa à carbonila. Agora, vamos ver que a insaturação α,β também confere características de reação interessantes a esses compostos.

Primeiramente, vamos analisar a molécula em si (figura 24) e a importância da ressonância para as reações que veremos a seguir.

O híbrido de ressonância deixa claras as cargas parciais de cada um dos átomos dessa estrutura e mostra que um nucleófilo pode entrar em qualquer um dos dois carbonos.

Os nucleófilos capazes de se adicionar ao carbono carbonílico de aldeídos e cetonas simples também são capazes de se adicionar aos carbonos beta, e os nucleófilos fracos têm nos carbonos beta o caminho de reação preferencial, como pode ser visto no esquema 46.

O mecanismo ocorre da forma exemplificada no esquema 47:

O cianeto ataca o carbono beta, que apresenta uma carga parcial positiva, e o íon enolato formado é, em seguida, protonado, dando origem ao produto substituído com o equilíbrio ceto-enólico deslocado no sentido da forma ceto.

Reação de Michael

Quando o nucleófilo que ataca um composto α, β – insaturado é um enolato, chamamos o processo de reação de Michael em homenagem a seu descobridor. O mecanismo desse processo é similar à maioria das outras reações que já vimos. Na primeira etapa, uma base retira o hidrogênio alfa de um composto carbonilado, levando à formação de um enolato (esquema 48).

Michael

Arthur Michael (1853-1942) foi um químico orgânico americano. Apesar de ser autodidata, foi discípulo de grandes nomes da Química, dentre eles Robert Bunsen e Dimitri Mendeleev.

O par de elétrons da dupla ligação do enolato se adiciona ao carbono beta do composto α, β – insaturado, formando uma nova ligação C-C. O novo enolato formado é protonado e leva ao produto de adição neutro (esquema 49).

Essa reação pode ocorrer não só com aldeídos e cetonas, mas também com outros compostos, como as nitrilas α, β - insaturadas.

Reação de Enamina de Stork

No primeiro módulo do nosso estudo sobre aldeídos e cetonas, vimos que a reação entre esses compostos e aminas secundárias formam compostos nitrogenados insaturados denominados enaminas. Enaminas e enolatos são parecidos eletronicamente e ambos possuem carbonos alfa nucleofílicos.

Vamos comparar as estruturas de ressonância dessas moléculas na figura 25?

Em ambos os casos, o carbono marcado em rosa apresenta carga negativa. Isso quer dizer que esse átomo de carbono é um nucleófilo e, por isso, capaz de atacar o carbono beta eletrofílico de compostos α, β – insaturados.

Na reação de Stork, o primeiro passo é a formação da enamina a partir de uma cetona. A enamina então ataca o composto α, β – insaturado e, por fim, sofre uma hidrólise ácida, levando à formação de uma nova cetona e da amina original que formou a enamina. Veja um exemplo desta reação no esquema 50.

Mais uma vez, temos uma reação que nos permite aumentar a cadeia carbônica e, no caso da reação de enamina de Stork, formar um produto dicarbonilado.

Anelação de Robinson

Esse processo é, na verdade, a junção de duas etapas, sendo a primeira uma reação de Michael e a segunda, uma reação aldólica.

Essa é uma das reações mais importantes do arsenal da química orgânica, pois o uso de duas reações simples nos permite adicionar novos anéis a uma estrutura, o que é particularmente importante na síntese de moléculas complexas, como os esteróides.

A produção comercial do hormônio estrona conta com esse processo em sua rota sintética, como pode ser visto no esquema 52.

Reação de Mannich

Essa reação ocorre entre um íon imínio e um aldeído ou cetona enolizável para formar a chamada base de Mannich, que é um composto β-aminocarbonílico. O íon imínio é um composto nitrogenado que apresenta carga positiva no átomo de nitrogênio, o que torna o carbono ligado a esse nitrogênio um excelente eletrófilo e possibilita o ataque do enol.

O esquema 53 mostra a formação do íon imínio:

Depois de formado, o imínio reage com um enol levando à formação da base de Mannich.