Antes de entrarmos diretamente na RDC nº 67/07, vamos conhecer um pouco do histórico dessas legislações a respeito das farmácias magistrais a partir da criação da ANVISA.

A Figura a seguir apresenta uma cronologia a respeito dessas legislações (Figura 1).

A ANVISA foi criada no dia 26 de janeiro de 1999 com o objetivo de promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e consumo de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle de portos, aeroportos, fronteiras e recintos alfandegados.

A primeira legislação sobre Boas Práticas de Manipulação nas Farmácias de Manipulação foi a RDC nº 33/2000, que criou o Regulamento Técnico sobre as Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos em Farmácias. Essa legislação foi revogada pela RDC nº 214/2006, a qual aprova um novo Regulamento Técnico, contemplando, dessa vez, as Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos para Uso Humano nas Farmácias.

Foi por meio da RDC nº 214/2006 que as farmácias magistrais passaram a ser divididas em:para uso humano e para uso veterinário. Porém, a RDC nº 214/2006 foi rapidamente revogada, em menos de um ano, pela RDC nº 67/2007, atualmente em vigor. Esta resolução foi alterada quatro vezes, respectivamente pelas RDC nº 24/2008, RDC nº 49/2008, RDC nº 87/2008 e RDC nº 21/2009.

Observe o quadro 1 a seguir, o qual contempla de forma resumida todas essas legislações.

Agora que você já conhece o histórico das legislações sobre as Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos em Farmácias Magistrais, vamos conhecer um pouco mais sobre essa legislação específica e sobre esse assunto.

A primeira parte é compreender o que são as Boas Práticas de Fabricação (BPFs). Essas normas existem em diversos segmentos produtivos, como na indústria de alimentos, na indústria automotiva, na indústria de eletrodomésticas e em todos os segmentos que apresentem linhas de produção (BRASIL, 2007).

Mas afinal, o que são as BPFs?

Segundo a Organização Pan-americana de Saúde (OPAS):

A RDC nº 67/2007 teve por objetivo auxiliar a implementação do Regulamento Técnico sobre as Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em Farmácias, incluindo os anexos, contemplando os requisitos mínimos exigidos para tais atividades.

A primeira grande mudança que essa resolução nos trouxe foi a classificação das atividades nas farmácias magistrais em seis grupos de acordo com a complexidade do processo de manipulação e das características dos insumos utilizados, para fins do atendimento aos critérios de Boas Práticas de Manipulação em Farmácias (BPMF).

Veja a Quadro 2 e conheça detalhadamente cada grupo.

Observem nos quadros a seguir que o Regulamento Técnico está dividido em oito anexos e a classificação das atividades das farmácias em seis grupos de acordo com a RDC nº 67/2007. A farmácia poderá escolher com quais grupos de atividades trabalhar e cumprir com todas as disposições gerais e específicas contempladas em cada anexo (Quadro 3).

As determinações e os padrões de qualidade para a utilização da água na manipulação farmacêutica estão descritos no capítulo 8.5 da Farmacopeia Brasileira 6a Edição (2019) e devem ser rigorosamente atendidos e seguidos.

É preciso entender que a água comum ou na sua forma natural não pode ser utilizada para a prática farmacêutica, pois ela apresenta uma série de contaminantes. Mesmo a água potável que abastece as cidades e a maioria das casas e que é considerada uma água tratada não deve ser utilizada para uso farmacêutico por apresentar possíveis incompatibilidades entre os contaminantes presentes e os fármacos adicionados a ela.

A água potável não é regulamentada pela ANVISA nem pela Farmacopeia Brasileira. Ela atende aos órgãos responsáveis regionais, como o Instituto Estadual do Ambiente (INEA) no Rio de Janeiro e a Agência Nacional de Água (ANA), no Distrito Federal.

Contaminantes da água

Os principais contaminantes da água potável são de origem física, química ou biológica. Os contaminantes físicos são os mais facilmente eliminados pelo processo de filtração. Já os contaminantes químicos e biológicos podem ser mais difíceis de serem eliminados e comprometem a qualidade final da água.

O controle de contaminantes da água para uso farmacêutico é, portanto, fundamental para atender as especificações estabelecidas pelos órgãos reguladores.

Observe a Figura 2 para entender quais são os principais contaminantes da água.

Figura 2: Esquema com os contaminantes da água

Fonte: Própria

Os contaminantes químicos podem ser orgânicos ou inorgânicos e precisam ser removidos por dois motivos principais: primeiro, para evitar que interfiram nas fases de pré-tratamento dos sistemas de purificação de água e, segundo, para proteger a saúde das pessoas.

Esses contaminantes químicos apresentam diversas origens, como, por exemplo, a fonte de alimentação, a extração de materiais com os quais a água entra em contato, a absorção de gases da atmosfera, resíduos poluentes, resíduos de produtos utilizados na limpeza e sanitização de equipamentos, entre muitos outros.

Eles podem ser removidos por um sistema de osmose reversa ou técnicas associadas como deionização, carvão ativado, ozônio e radiação ultravioleta. Estudaremos essas técnicas mais a diante.

Os contaminantes microbiológicos podem ser fungos, bactérias e vírus, sendo que a contaminação bacteriana é a mais preocupante e apresenta um grande desafio à qualidade da água. O controle microbiológico da água é certamente o mais importante e prioritário e deve ser constantemente verificado e atualizado de acordo com os parâmetros legais.

Tipos de Água para Uso Farmacêutico

De acordo com a Farmacopeia Brasileira 6ª Edição (2019), existem três tipos de água para uso farmacêutico: a água purificada (AP), a água para injetáveis (API) e a água ultrapurificada (AUP). Para se obter qualquer uma delas, parte-se primariamente da água potável. Assim, as características da água potável devem servir de diretriz fundamental na obtenção dos demais tipos de água para a manipulação farmacêutica.

A Tabela 1 a seguir apresenta um resumo dos tipos de água para uso farmacêutico, suas características, aplicações e parâmetros exigidos pela Farmacopeia. Observe, principalmente, os parâmetros críticos sugeridos para cada uma delas.

Uma vez que a fonte de alimentação para um sistema de purificação de água é usualmente a água potável, analisar as características dessa água é fundamental para a escolha do tipo de sistema mais adequado para o tratamento. As principais análises realizadas são químicas e microbiológicas tais como: condutividade elétrica, COT (contaminantes orgânicos totais), contagem do número total de bactérias e, para as águas API e AUP, determinação de endotoxinas (BRASIL, 2019).

COT = Contaminantes Orgânicos Totais

UFC = Unidades Formadoras de Colônia

(Adaptado de Farmacopeia Brasileira 6a Edição, 2019)

Sistemas de Purificação de Água e Tecnologias de Purificação

Basicamente, existem três métodos principais utilizados para a obtenção de água purificada: destilação, deionização e osmose reversa. A escolha de um método específico depende do tipo e da qualidade de água desejados, mas também do volume necessário. Para uma farmácia de manipulação, um método único e mais simples poderá ser suficiente; já para a indústria farmacêutica, é necessário um sistema de purificação de água complexo e com várias técnicas associadas, como você pode observar na figura abaixo (Figura 3).

Figura 3: Sistema de Purificação de água industrial

Um projeto de instalação de um sistema de purificação de água depende de algumas condições específicas listadas a seguir. Veja:

• A qualidade da água de fornecimento e da água desejada ao final;
• A vazão necessária;
• A distância entre o sistema de produção e os pontos de uso;
• O layout da tubulação e conexões;
• O material empregado;
• Facilidades de assistência técnica e manutenção;
• Os instrumentos adequados para o monitoramento.

Iremos apresentar a seguir, em uma ordem sequencial lógica, as principais tecnologias de purificação de água encontradas para a remoção dos diversos tipos de contaminantes seguindo etapas na sequência de purificação.

Pré-Filtração

A pré-filtração destina-se a remover sólidos particulados com tamanho na faixa entre 5 e 10 μm, essencialmente para proteger as tecnologias subsequentes, utilizando filtros de areia ou uma combinação de filtros (Figura 4). Ela deve estar associada a todos os sistemas de purificação de água com o objetivo de proteger os equipamentos mais sensíveis e caros (BRASIL, 2019).

Figura 4: Pré-filtração – Filtros de areia e combinação de pré-filtros

A = Filtro de areia

B = Esquema de filtração por areia

C = Filtros e carcaças filtrantes, combinação de pré-filtros

Fonte: www.acquacontroll.com.br / www.efiltros.com.br

Filtração por adsorção por carvão vegetal ativado

Pode ser considerada também uma técnica de pré-filtração, mas, neste caso, o carvão vegetal ativado tem a capacidade de remover compostos orgânicos como as cloraminas e o cloro livre, os quais adsorvem em sua superfície (Figura 5). Esta tecnologia é muito importante para proteger as membranas da osmose reversa, por exemplo.

Deve-se tomar cuidado com a formação de biofilme, o que implica a necessidade de sanitização do carvão ativado com vapor quente ou da troca do material filtrante.

Figura 5: Filtros de carvão vegetal ativado

Fonte: www.technifilter.com.br

Tratamento com aditivos químicos

A utilização de aditivos químicos é realizada com o objetivo principal de ajustar o pH ou retirar substâncias como carbonatos e amônia que possam ser agressivas para as tecnologias subsequentes, como a osmose reversa, por exemplo.

É importante ressaltar que os aditivos químicos deverão necessariamente ser removidos em alguma etapa posterior ao processo de purificação, para que não existam resíduos presentes na água final.

Tratamento com abrandadores

Em muitos lugares que utilizam água de poço como fonte primária para o abastecimento do sistema de purificação, é necessária a utilização de abrandadores, uma vez que essa água é rica em íons de cálcio, ferro e magnésio, também conhecida como “água dura”. O tratamento com abrandadores é muito parecido com a deionização e também utiliza resinas de troca iônica que capturam os íons metálicos e liberam íons de sódio na água. É importante observar a recorrência de sanitização ou troca das resinas periodicamente, evitando a formação de biofilme e contaminação da água, como você pode observar na figura 6.

Fonte: www.marbella.com.br

Deionização e Eletrodeionização contínua

A técnica de deionização ou desmineralização é muito utilizada para a obtenção de água purificada para uso rotineiro das farmácias de manipulação. Ela remove apenas sais inorgânicos através de resinas de troca iônica específicas para cátions e ânions. Nesses casos, as resinas catiônicas capturam os íons catiônicos, liberando H+, e as resinas aniônicas capturam os íons aniônicos, liberando OH-.

Observe a Figura 7 e entenda melhor como essa troca acontece.

Figura 7: Deionização da água

Apesar de ser uma técnica relativamente simples, rápida e barata, a deionização não produz uma água de alta pureza e deve ser associada a outras tecnologias, a fim de melhorar a qualidade da água e atender às exigências da legislação específica. Um outro problema é a necessidade de regeneração das resinas, devido à possibilidade de formação de biofilme. Existem dois tipos de deionizadores no mercado de leito misto (uma única resina mista) e de leito separado (com duas resinas, uma catiônica e uma aniônica). Veja a figura 8.

Figura 8: Deionizador de Leito Misto e Deionizador de Leito Separado

A = Deionizador de Leito Misto

Fonte: www.hexasystems.com.br

B = Deionizador de Leito Separado

Fonte: www.quimis.com.br

A eletrodeionização contínua é a tecnologia de purificação de água mais moderna e atual encontrada no mercado, mas que ainda envolve altos custos. Nesta técnica, as resinas catiônicas e aniônicas são combinadas com membranas semipermeáveis juntamente com a aplicação de um campo elétrico, promovendo a remoção dos íons de forma contínua, sem a necessidade de regeneração (Figura 9). Em ambos os casos, porém, o controle de microrganismos é necessário.

Figura 9: Esquema de Eletrodeionização contínua

Fonte: www.ianalitica.com.br

Osmose Reversa

Atualmente, a osmose reversa vem se tornando a tecnologia de primeira escolha como sistema de purificação de água devido à sua alta versatilidade. Esta tecnologia atende a todo tipo de demanda, com equipamentos para larga escala industrial (1.000 L/hora) e pequenos equipamentos para a escala laboratorial com capacidade de cerca de 10 L/hora, por exemplo.

Esta tecnologia se baseia na utilização de membranas semipermeáveis com propriedades específicas utilizadas para a remoção de íons, microrganismos e endotoxinas bacterianas. É um processo altamente eficiente que remove entre 90% a 99% dos contaminantes. Por se tratar de um processo altamente eficiente, uma série de fatores podem afetar significativamente esta tecnologia, tais como:

• pH;
• Pressão diferencial ao longo da membrana;
• Temperatura;
• Polímero da membrana;
• Construção dos cartuchos de osmose reversa.

Para entendermos melhor como ocorre o processo de osmose reversa, vamos primeiro recordar o que é um processo de osmose.

A osmose é um processo celular que ocorre naturalmente, ou seja, sem gasto de energia. Ela consiste na passagem de um solvente através de uma membrana semipermeável de um meio hipotônico para um meio hipertônico. Veja a figura 10 e entenda melhor.

Fonte: Shutterstock

Fica fácil entendermos agora que a osmose reversa seria um processo contrário ao da osmose, ou seja, a passagem do solvente do meio hipertônico para o meio hipotônico. O problema é que isso não aconteceria naturalmente ou sem gasto de energia. Dessa forma, é necessário pressurizar o sistema para que o processo de osmose reversa possa acontecer. Entenda melhor vendo a figura abaixo.

Figura 11: Esquema de Osmose Reversa

Fonte: Shutterstock

É importante que você compreenda que o processo de osmose reversa nada mais é do que um processo de filtração, utilizando as membranas semipermeáveis como elemento filtrante. Para isso, é fundamental que exista um sistema pré-tratamento que remova particulados, agentes oxidantes e contaminantes que favoreçam incrustações como cálcio e magnésio, a fim de proteger e preservar as membranas. Outro ponto importante é a sanitização do sistema evitando a formação de biofilme e a contaminação microbiana.

O sistema de purificação de água por osmose reversa vem se tornando cada vez mais acessível por sua fácil instalação e baixo custo de manutenção. Já existem sistemas de osmose reversa de duplo passo, nos quais a água purificada em uma primeira etapa alimenta o sistema em uma segunda etapa, aumentando a capacidade de purificação.

Ultrafiltração

Assim como a osmose reversa e como o próprio nome explica, a ultrafiltração utiliza uma tecnologia de filtração com membranas especiais que têm a capacidade de reter endotoxinas e moléculas de acordo com o seu peso molecular e sua estereoquímica.

Endotoxinas bacterianas:

Teste realizado para detectar e quantificar endotoxinas de bactérias Gram-negativas. O principal teste utiliza o reagente de LAL e pode ser dividido com duas metodologias diferentes – método da coagulação em gel (semiquantitativos) e métodos fotométricos (quantitativos).

Um dos sistemas de ultrapurificação de água mais conhecido do mundo é o chamado tipo Milli-Q. Na verdade, uma água conhecida como do tipo, Miili-Q é uma água ultrapurificada (AUP) obtida por essa marca de sistema, registrada pelo grupo Merck.

Figura 12: Equipamento de água ultrapurificada do tipo Milli-Q

Fonte: www.merckmillipore.com

Assim como outros sistemas de purificação que envolvam alta tecnologia, este sistema deve ser validado, ter um pré-tratamento, ter suas condições operacionais controladas e passar procedimentos adequados de limpeza e sanitização. Esta tecnologia pode estar associada a outras, mas geralmente é mais utilizada em laboratórios que envolvem alta tecnologia como biologia molecular e espectrometria de massas.

Filtração com carga eletrostática

Este tipo de tecnologia deve estar associada a um outro sistema de purificação de água e é bem específica para a obtenção de água do tipo API, devido à sua alta capacidade de remoção de endotoxinas. Esta técnica consiste em gerar cargas positivas na superfície das membranas, pois, uma vez que as endotoxinas possuem carga negativa, isso aumenta a eficiência do processo. Apesar de eficiente, esta tecnologia é menos utilizada devido à sua dificuldade em validar o processo, uma vez que é complicado determinar o momento de saturação do filtro quando as cargas se encontram totalmente neutralizadas. Dessa forma, a microfiltração tem sido a tecnologia de escolha mais usual para a obtenção de água API.

Microfiltração

Assim como a ultrafiltração, esta tecnologia também pode estar associada a outros sistemas de purificação de água. Trata-se de um processo que utiliza membranas filtrantes microporosas, com tamanho de poro de 0,22 µm, e, por isso, pode ser considerada uma filtração esterilizante, ainda que, para tanto, precise ser validada. Essas membranas podem estar associadas a um sistema de osmose reversa, mas também podem ser utilizadas de forma individualizada em pequenos filtros isolados. Na Figura 13, você pode observar os filtros de seringa disponíveis com membranas de 0,45 µm e 0,22 µm utilizados para filtrações em pequena escala ou para injeções em Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE).

Figura 13: Microfiltração

Fonte: Shutterstock

Radiação ultravioleta

Esta é uma tecnologia que deve ser utilizada sempre de forma associada a outro sistema. De forma isolada, esta técnica não produz água purificada. A radiação ultravioleta é utilizada em 2 comprimentos de onda que promovem efeitos distintos. São eles:

• 185 nm + 254 nm – Oxidação de compostos orgânicos e consequente redução de sua concentração para atender aos limites da AP, AUP e API;
• 254 nm – Ação germicida nos diversos pontos da sequência de purificação, para reduzir a contagem microbiana.

Destilação

Este sistema de purificação de água é certamente o mais antigo do mundo. Como você já deve conhecer, a destilação é um processo de separação de líquidos por meio do vapor. O princípio da destilação consiste em evaporar a água por aquecimento, para, então, condensar o vapor d’água na forma líquida novamente por resfriamento através de um tubo condensador. Veja as figuras a seguir:

Figura 15: Destilador de água

Fonte: Shutterstock

Figura 16: Esquema de destilação simples

Fonte: Shutterstock

Durante centenas de anos, este foi o principal método de escolha como sistema de purificação de água e o mais utilizado na prática farmacêutica. Um sistema de destilação de água consiste num método de fácil instalação, reutilizável, com baixo custo de instalação e alta eficiência.

Pode produzir inclusive água API por um processo de bidestilação. Apesar disso, esta técnica apresenta algumas desvantagens como altos custos de consumo de água e elétrico, difícil manutenção, arrasto de contaminantes pelo processo de condensação e arrasto de impurezas voláteis. Por esses motivos, atualmente, a substituição de destiladores por sistemas de osmose reversa têm se mostrado mais eficiente e econômica.

Distribuição

A distribuição de um sistema de tratamento de água se apresenta de forma significativa nas indústrias farmacêuticas.

Um sistema de distribuição de água deve levar em conta alguns fatores importantes como:

• Material de construção de válvulas, encanamentos, tubulações e demais instrumentos, que devem ser feitos com material inerte, preferencialmente de aço inox 316L com acabamento sanitário;
• A planta do sistema de circulação de água deve apresentar um desenho com capacidade de recirculação constante e aquecimento;
• Apresentar pontos de uso para coleta de amostras projetados de forma que permita o esgotamento total, evite o acúmulo de volume morto e permita a recirculação constante da água;
• Não utilizar filtros de retenção microbiológica na saída dos sistemas de distribuição para evitar a contaminação por endotoxinas.

Figura 18: Componentes de tanques de armazenamento de água

A = Ponto de uso com válvula

B = Válvulas clamp para pontos de uso

C = Ponto de uso

Fonte: www.valvulasclamp.com

Sanitização

Todo o sistema de tratamento e purificação de água deverá ser periodicamente sanitizado. Dessa forma, o material de construção, além de seguir as normas sanitárias, deverá também ser resistente ao calor e aos agentes químicos de sanitização. As técnicas mais comuns de sanitização são a associação do calor com temperaturas entre 65oC e 80oC, mantendo sempre a circulação contínua da água, e os agentes químicos oxidantes, como, por exemplo, peróxido de hidrogênio e ácido perclórico.

Validação

Na indústria farmacêutica, todo o sistema de purificação de água deverá ser validado.

Você já pode perceber que, geralmente, a indústria utiliza mais de um sistema de purificação associados a fim de obter a qualidade da água dentro das especificações exigidas. Dessa forma, a etapa de validação de um sistema de purificação de água é altamente complexa e envolve diversos parâmetros.

O objetivo principal da validação de um sistema de tratamento de água é garantir a confiabilidade em todas as etapas: produção, distribuição, armazenamento e monitoramento dos pontos de uso. A empresa deverá, portanto, desenvolver um plano de validação que contemple as seguintes etapas:

1. Conhecer o padrão de qualidade da fonte de alimentação;
2. Estabelecer o padrão de qualidade da água purificada;
3. Definir as tecnologias de purificação e sua sequência, a partir da qualidade da água de entrada;
4. Selecionar os materiais de construção dos sistemas de produção, armazenamento, distribuição e monitoramento dos pontos de uso;
5. Desenvolver os protocolos de qualificação de projeto, instalação, operação e desempenho;
6. Estabelecer os parâmetros críticos, níveis de alerta e de ação e a periodicidade de sanitização e de monitoramento;
7. Estabelecer um plano de manutenção da validação, que incluirá mecanismos para o controle de mudanças nos sistemas de água e proporcionará subsídios para um programa de manutenção preventiva.

Outra etapa fundamental em qualquer sistema de validação é a qualificação. Esta etapa pode estar dividida em quatro partes:

Monitoramento e controle de qualidade da água

Uma vez validado todo o sistema de purificação de água, é necessário o monitoramento periódico e controle de qualidade dos parâmetros físico-químicos e microbiológicos da água de acordo com o tipo e a legislação em vigor. A periodicidade desse monitoramento é justamente determinada pela legislação e pelo processo de validação.

Para as farmácias magistrais, esse controle é um pouco mais simples, já que não há a necessidade de validação e esse controle pode ser terceirizado e realizado no mínimo a cada seis meses.

Deverão ser realizados, registrados e armazenados, no mínimo os seguintes testes:

• pH;
• Cor aparente;
• Turbidez;
• Cloro residual livre;
• Sólidos totais dissolvidos;
• Contagem total de bactérias;
• Coliformes totais;
• Presença de coli.;
• Coliformes termorresistentes.

Já para a indústria farmacêutica, esse controle é mais complexo. Ele deve ser realizado na maioria das vezes diariamente ou no mínimo pelo que foi determinado no plano de validação do sistema de purificação de água.

Deverão ser realizados os testes físico-químicos e os testes microbiológicos preconizados nas monografias específicas para os três tipos de água: AP, API, AUP.

O principais testes físico-químicos são:

Além dos testes físico-químicos, é necessária a realização dos testes microbiológicos que garantem a ausência das bactérias patogênicas, destacando-se a ausência de: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli e Salmonella sp (BRASIL, 2019).

Os testes microbiológicos mais utilizados são: