Descrição
O conceito de metabolismo secundário e suas principais vias metabólicas.
PROPÓSITO
Compreender a origem do metabolismo secundário para fins de conhecimento das principais vias metabólicas que levam à biossíntese de fármacos naturais é importante para a formação do profissional farmacêutico, uma vez que compete a ele entender a origem dos diferentes tipos de fármaco, inclusive os de origem natural.
OBJETIVOS
Módulo 1
Reconhecer o metabolismo secundário
Módulo 2
Correlacionar as vias do acetato, do mevalonato e do chiquimato com a origem de metabólitos de via mista
Introdução
Neste conteúdo, vamos rever e introduzir conceitos sobre metabolismo vegetal. Definiremos o que é metabolismo secundário e as suas correlações com o metabolismo primário, conhecido também como metabolismo basal. Vamos nos aprofundar mais no que chamamos de via do acetato, via do mevalonato e via do chiquimato. Por fim, seremos capazes de reconhecer a origem biossintética e a estrutura de um grande grupo de metabólitos secundários.
MÓDULO 1
Reconhecer o metabolismo secundário
Metabolismo
O termo metabolismo pode ser definido como o conjunto de transformações químicas que as substâncias sofrem no interior dos organismos vivos. Consequentemente, os metabólitos podem ser definidos como os produtos intermediários ou finais das reações do metabolismo de uma determinada amostra biológica. A figura a seguir esquematiza o metabolismo de uma substância (substância A). Observe que as substâncias B, C e D são produtos de transformações químicas de A. Portanto, podem ser classificadas como metabólitos ou intermediários metabólicos.
Metabolismo e suas subdivisões
O metabolismo basal ou primário pode ser subdividido em
- Anabolismo.
- Catabolismo.
- Anfibolismo.
O catabolismo é a parte do metabolismo que corresponde às vias e processos metabólicos que convergem para a produção de energia na forma de ATP. É um processo exergônico e está relacionado a processos degradativos, de transformação de moléculas complexas energéticas em moléculas simples, pequenas e oxidadas, como CO2, H2O e NH3 (Figura 2).
O anabolismo compreende vias e processos metabólicos endergônicos (que absorvem energia) responsáveis pela produção de substâncias de alto conteúdo energético, como as vias responsáveis pela produção de polissacarídeos, a Fotossíntese, o Ciclo de Calvin etc. (Figura 2). Esse tipo de metabolismo converge para a produção de moléculas complexas grandes e reduzidas, com o uso de energia na forma de ATP (Figura 2).
O anfibolismo contempla processos e vias metabólicas nas quais ocorre o cruzamento de reações de degradação e de síntese, geralmente com reações sequenciais e/ou cíclicas, como, por exemplo, a oxidação do acetil-CoA (acetil-coenzima A) à CO2 no Ciclo de Krebs (Figura 3).
O acetil-CoA pode ser obtido por vias metabólicas de degradação de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, o que caracteriza catabolismo. Porém, a oxidação do acetil-CoA no Ciclo de Krebs promove a produção de GTP que é convertido em ATP, uma molécula de alto conteúdo energético (Figura 3). Isso caracteriza a via também como um processo anabólico. Portanto, o ciclo de Krebs é um tipo de metabolismo anfibólico (Figura 3).
A tabela 1, a seguir, apresenta as principais vias metabólicas do metabolismo primário.
|
Metabolismo de: |
Anabolismo: biossíntese |
Catabolismo: degradação |
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Carboidratos |
Fotossíntese, Ciclo de Calvin, Ciclo dos ácidos C-4, Gliconeogênese |
Clivagem hidrolítica de carboidratos, glicólise, Ciclo da pentose-fosfato |
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Lipídeos |
Síntese de lipídeos pelo complexo ácido graxo sintase , acilglicerídeos, fosfolipídeos, glicolipídeos, carotenoides, esteróis |
Clivagem hidrolítica de lipídeos, β-oxidação de ácidos graxos |
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Proteínas |
Biossíntese de aminoácidos e proteínas (processo de tradução) |
Clivagem hidrolítica de proteínas, degradação e conversão dos aminoácidos (descarboxilação, desaminação, transaminação) |
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Acetil-coenzima A |
Carboidratos, ácidos graxos, aminoácidos, cetogênese, terpenos, esteroides |
Ciclo de Krebs, cadeia respiratória, ciclo do glioxilato |
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Ácidos nucleicos |
Biossíntese de nucleotídeos do RNA a partir de bases púricas e pirimídicas, replicação de DNA, formação de flavinas e pteridinas a partir de GTP |
Clivagem de DNA e RNA |
Elaborado por Jessica da Silva.
Veja que o metabolismo primário está fundamentado em transformações químicas de biomoléculas que também são macromoléculas, classificadas também como polímeros naturais ou biopolímeros. As macromoléculas, em geral, são moléculas orgânicas de elevada massa molecular, podendo ou não apresentar unidades de repetição. Quando as possuem, são classificadas também como polímeros, pois são construídas a partir da ligação covalente entre as subunidades moleculares menores, denominadas monômeros, como os aminoácidos das proteínas, os monossacarídeos dos polissacarídeos, e os nucleotídeos dos ácidos nucleicos (Figura 4).
Tanto as plantas como os microrganismos produzem uma quantidade imensurável de compostos orgânicos de estruturas químicas complexas, geralmente de baixo peso molecular, cuja função não é muito bem-definida. Essas substâncias não cumprem com os papéis de metabólitos convencionais no crescimento e na divisão celular e, por isso, costumam ser chamadas ou classificadas como metabólitos secundários ou metabólitos especiais.
Para classificarmos um metabólito como secundário é necessário um vasto conhecimento sobre suas vias biossintéticas, sendo esse um foco muito importante de pesquisa na Farmacognosia, convencionalmente baseada na sequência completa da biossíntese e na identificação dos precursores, dos intermediários e das enzimas envolvidas.
Saiba mais
Atualmente, algumas técnicas sofisticadas de análises químicas permitem a identificação do metaboloma de um sistema biológico. Metaboloma, do inglês metabolome, pode ser definido como o conjunto de metabólitos de baixa massa molecular (até 1.500 Da) de um organismo. O estudo das alterações dos metabólitos, com uma análise abrangente e quantitativa do metaboloma, seria o que definimos como metabolômica.
Todos os metabólitos secundários possuem um ou mais precursores biossintéticos com origem no metabolismo primário (basal). Logo, não é possível ocorrer metabolismo secundário sem que ocorra o metabolismo primário, já que eles estão diretamente relacionados.
O metabolismo primário inclui os compostos e processos que são essenciais e indispensáveis para a existência da vida em um organismo (crescimento e desenvolvimento), esteja ele em ambiente com interação com outros organismos ou não. São processos caracterizados por serem universalmente similares, que ocorrem de forma semelhante nas plantas, nos animais, nos humanos, nas bactérias etc. Por isso, estão relacionados a metabólitos de ampla distribuição na natureza e são produzidos em grande quantidade (Esquema 1).
O metabolismo secundário inclui processos associados à síntese de compostos de baixa massa molecular (micromoléculas), que normalmente estão associados a funções adaptativas de defesa, reprodução etc. (Esquema 1). Esses processos são essenciais para a sobrevivência de uma espécie em seu ambiente de interação com outros organismos, mas sua ausência não leva necessariamente à morte do organismo, caso ele esteja isolado na natureza.
Para distinguirmos o metabolismo primário do metabolismo secundário, podemos pontuar algumas características importantes representadas no esquema a seguir:
| METABOLISMO PRIMÁRIO | METABOLISMO SECUNDÁRIO |
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Envolve processos de modificação, síntese e degradação de metabólitos que são macromoléculas. Os metabólitos são:
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Envolve processos de modificação e síntese de metabólitos que são micromoléculas. Os metabólitos são:
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Ex: Carboidratos (Glicose / Ciclo de Krebs, do ácido cítrico e do ácido tricarboxílico), lipídeos (β-oxidaçõa), proteínas e ácidos nucleicos. |
Ex: Alcaloides, lignoides, antraquinonas, terpenos e etc. |
Elaborado por Jessica da Silva.
Metabolismo secundário ou especial
Os metabólitos secundários são, na maioria das vezes, de distribuição restrita na natureza, podendo ser encontrados apenas em alguns grupos ou em uma única espécie. Eles também possuem uma grande variabilidade química estrutural e, muitas vezes, são produzidos apenas durante fases específicas do desenvolvimento do organismo ou por meio de processos infecciosos/patológicos.
Vale a pena ressaltar que a capacidade de sintetizar metabólitos secundários específicos pode ser tanto adquirida como perdida durante processos de mutação genética. Além disso, a classificação de uma substância como metabólito secundário pode ser alterada ao longo do tempo. Isso ocorreu por exemplo com o ácido chiquímico, que foi originalmente classificado como tal e hoje é considerado um metabólito basal, intermediário da biossíntese de aminoácidos aromáticos, principalmente em plantas do gênero Illicium (Esquema 2).
Principais vias biossintéticas do metabolismo secundário
Embora exista hoje uma exploração abrangente das diversas fontes naturais de metabólitos secundários, a fonte mais estudada e conhecida ainda é a vegetal. Sendo assim, daremos ênfase ao metabolismo secundário vegetal.
As vias do metabolismo secundário são nomeadas conforme sua unidade precursora de origem no metabolismo primário, podendo essa unidade ser o acetil-CoA, o ácido chiquímico, o ácido mevalônico e a desoxixilulose-fosfato ou metileritritol-fosfato (Esquema 3). Dessa forma, temos a via do acetato ou do Acetil-CoA; a via do chiquimato ou do ácido chiquímico; a via do mevalonato ou do ácido mevalônico; e a via da desoxixilulose fosfato ou do metileritritol-fosfato ou via não mevalônica (Esquema 3).
Como citado previamente (e representado no Esquema 4 a seguir), todos os metabólitos secundários possuem um ou mais precursores biossintéticos com origem no metabolismo primário.
Esquema 4 – Representação de correlação entre metabólitos primários e secundários.
As unidades precursoras de metabólitos secundários podem ser intermediárias do metabolismo primário, como o acetil-CoA (Esquema 4); ou ainda estruturas oriundas da união de intermediários metabólicos, como o ácido chiquímico, que é produto da união entre uma molécula de eritrose-4-fosfato do ciclo das pentoses-fosfato e a molécula de fosfoenolpiruvato da glicólise (Esquema 5).
Os alcaloides correspondem ao tipo de metabólito secundário biossintetizado majoritariamente a partir de aminoácidos (Esquema 4). Como os aminoácidos são variados e com diversas origens no metabolismo primário, não há uma via de nome comum referente à biossíntese deles (Esquema 6).
Conforme apresentado no esquema a seguir (Esquema 7), de forma geral os tipos de metabólitos secundários vegetais podem ser relacionados com suas respectivas vias biossintéticas.
Mecanismos de construção comuns para metabólitos secundários
Antes de vislumbrar uma visão mais detalhada de cada via do metabolismo secundário vegetal, devemos saber que existem alguns mecanismos químicos de construção que são comuns em todas as vias, sendo eles:
- As reações de alquilação e outras reações de ligação carbono-carbono (C-C), carbono-oxigênio (C-O) e carbono-nitrogênio (C-N);
- Os rearranjos de Wagner-Meerwein;
- As reações de transaminação;
- As reações de descarboxilação;
- As reações de oxidação e redução;
- As reações de glicosilação.
A seguir (Figura 5), temos as representações dos blocos estruturais padrão. Eles funcionam como fornecedores de unidades de carbono ao longo dos mecanismos de construção, inclusive na forma de anéis aromáticos e heterociclos.
O aminoácido L-metionina, por exemplo, é o composto orgânico que normalmente fornece uma unidade de carbono (C1) (A, Figura 5) às estruturas finais dos metabólitos secundários. Observe que todas as unidades C6 dos blocos estruturais padrão correspondem a anéis aromáticos com origem nas estruturas de aminoácidos aromáticos, como a L-fenilalanina e a L-tirosina (D e F, Figura 5). Os anéis pirrolidínicos (C4N) e piperídinicos (C5N) costumam vir da estrutura da L-ornitina e L-lisina, respectivamente (E, Figura 5), enquanto anéis indólicos (C8N) costumam vir da estrutura do aminoácido L-triptofano (G, Figura 5). Unidades C5, também conhecidas como unidades isoprênicas, possuem origem nas estruturas do ácido mevalônico ou da desoxixilulose-5-fosfato, que serão descritas adiante (C, Figura 5).
Pirrolidínicos (C4N) e piperídinicos (C5N)
As unidades C4N e C5N podem aparecer nas estruturas dos metabólitos secundários na forma de cadeia aberta, porém elas tendem a ciclizar formando anéis, como representado na imagem.
Anéis indólicos (C8N)
As reações de alquilação e outras reações de ligação carbono-carbono, carbono-oxigênio e carbono-nitrogênio
A inserção de grupo alquil pode ocorrer em
átomos de carbono,
nitrogênio e
oxigênio.
A adição de grupo metil ocorre sempre via
S-adenosilmetionina. Observe que a SAM tem origem na estrutura do aminoácido L-metionina (Figura 6), que conforme Figura 5 (A, Figura 5) fornece sempre unidades C1 às estruturas dos metabólitos secundários.
A O- e a N-alquilação via SAM podem ocorrer por meio de reação de substituição nucleofílica (Figura 7).
Observe que as metilações ocorrem em oxigênio de hidroxila de álcoois (-OH) e em nitrogênios de aminas (-NH2).
A C-alquilação via SAM pode ocorrer tanto através de reação de substituição nucleofílica como através de reação de adição eletrofílica (Figura 8).
As C-metilações ocorrem em carbonos nucleofílicos. As C-metilações via reação de substituição nucleofílica ocorrem em carbonos de posição para- ou orto- à função fenólica, ou vizinhos à carbonila (Figura 8). Já as C-metilações via reação de adição eletrofílica ocorrem em carbonos de alceno, gerando como produto um intermediário carbocátion (Figura 8).
Uma outra proposta de alquilação padrão de estruturas de metabólitos secundários seria a inserção do grupo prenila (C5) (C, Figura 5) via dimetilalildifosfato (DMAPP) (Figura 9), que também pode ocorrer por reação de substituição nucleofílica ou adição eletrofílica (Figura 9).
As reações de alquilação são compostas de mecanismos padrão para adição de unidades carbônicas nas quais observa-se também a formação de ligações C-C, C-N e C-O. Porém, nesse sentido de formação de novas ligações C-C, C-N e C-O, também existem os mecanismos com base nas reações Aldol e Claisen, a formação de base de Schiff e a reação de Mannich (Figuras 10, 11 e 12).
Observe que na reação Aldol e Claisen (Figura 10) temos a participação de dois compostos carbonilados. Ocorre a adição nucleofílica do composto carbonilado, na forma de ânion enolato, à carbonila de um outro composto carbonilado não ionizado (Figura 10). Esses compostos carbonilados podem ser um aldeído ou um éster, e, dependendo da condição do meio reacional em relação à acidez e da natureza dos substituintes dos compostos carbonilados, tem-se o produto majoritário do tipo Aldol em relação ao do tipo Claisen (Figura 10).
A formação de uma ligação carbono-nitrogênio em metabólitos secundários pode ocorrer via formação de base de Schiff (Figura 11).
As bases de Schiff são compostos que possuem ligações C=N e são preparados através da condensação de uma cetona com uma amina (Figura 11). As aminas primárias e secundárias fazem o ataque nucleofílico à carbonila ativada por protonação, gerando uma base de Schiff ou imina (Figura 11). As iminas podem transformar-se em uma enamina por tautomerismo e, além disso, a enamina pode fazer uma reação do tipo Aldol com uma imina protonada, fazendo uma ligação do tipo C-C com a formação do par enamina-íon imínio (Figura 11).
A protonação de uma imina gera o íon imínio (Figura 12).
Umas das formas padrão de formação de ligação C-C em metabólitos secundários também é por meio da Reação de Mannich, na qual um nucleófilo do tipo carbânion, faz uma adição nucleofílica ao íon imínio gerando um composto com ligação N-C-C (Figura 12).
Rearranjos de Wagner-Meerwein
Os rearranjos de Wagner-Meerwein (W-M) são uma opção muito comum de modificação estrutural de metabólitos secundários (Figura 13). Esses rearranjos ocorrem em intermediários carbocátions, como os de reações de substituição ou eliminação do tipo 1 (SN1 e E1), e consistem na mudança de hidreto (-H-) ou metil (-CH3); ou ainda alquil-grupos de lugar, dentro da mesma estrutura molecular e a uma distância de uma ou duas ligações (1,2- ou 1,3-) (Figura 13).
Os rearranjos de W-M são racionalizados como uma forma de gerar carbocátions mais estáveis ou relaxar tensões de ligações em anéis.
Reações de transaminação
A adição e a remoção de um grupo amino na estrutura de um metabólito secundário vegetal ocorre por intermédio de uma coenzima denominada fosfato de piridoxal. Ela atua nas enzimas de transaminação, como as transaminases (Figura 14).
Observe que a retirada do grupo amino ocorre na estrutura de um aminoácido, enquanto a introdução ocorre na estrutura de um cetoácido (Figura 14). O mecanismo de reação envolve a formação de base de Schiff/imina (aldimina) como intermediária (Figura 14). Lembrando que a formação dessa base está relacionada à criação de ligação C-N (Figura 11), necessária para a introdução de um grupo amino na estrutura de um cetoácido (Figura 14).
Reações de descarboxilação
As reações de descarboxilação de aminoácidos também dependem da coenzima fosfato de piridoxal, na qual também se observa a formação de base de Schiff (Figura 15).
Também existe a reação espontânea de descarboxilação, que é observada in vitro em β-cetoésteres e que, provavelmente, ocorre de forma semelhante em ácidos orto- e para- fenólicos (Figura 16).
Observe que para os β-cetoésteres e ácidos orto-fenólicos existe uma proposta de mecanismo cíclico onde há formação de ligação de hidrogênio intramolecular (Figura 16). Isso não é proposto para os ácidos para-fenólicos, cuja ativação para a descarboxilação seria a protonação da carbonila, e não a formação da ligação de hidrogênio (Figura 16).
Reações de oxidação e redução
As reações de oxidação e redução, referentes à mudança do estado de oxidação de uma molécula com ganho ou perda de elétrons, são frequentemente realizadas quando um metabólito secundário é sintetizado ou modificado pelo metabolismo secundário. Elas podem ocorrer pela ação de coenzimas (NAD, NADP, FAD e FMN); pela ação direta de enzimas, como oxidases, mono-oxigenases, dioxigenases e amino-oxidases; ou por mecanismos de oxidação de Baeyer–Villiger e de acoplamento fenólico.
Reações de oxirredução dependentes de desidrogenases
As reações de oxirredução dependentes de desidrogenases ocorrem pela ação de coenzimas nucleotídeo piridínico, nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+); e nucleotídeo flavina, flavina adenina dinucleotídeo (FAD) e flavina mononucleotídeo (FMN) (Figura 17).
As desidrogenases removem dois átomos de hidrogênio do substrato, passando-os para a coenzima (Figura 17).
Um hidrogênio é transferido como hidreto (H-) para a coenzima, e o outro, como um próton (H+).
O próton, ao passar pela coenzima, é transferido para o meio (Figura 17).
Reações de oxirredução dependentes de oxidases
As oxidases também removem o hidrogênio de um substrato, porém transferem esses átomos para oxigênio na forma molecular ou em peróxido de hidrogênio. Em ambos os casos, há formação de água. As transformações importantes desse tipo no metabolismo secundário incluem a oxidação de orto- e para-quinóis para quinonas (Figura 18).
As oxidases que usam peróxido de hidrogênio são denominadas peroxidases. Essas, assim como outros tipos de enzimas, podem induzir o processo de acoplamento oxidativo fenólico (Figura 18).
A oxidação de um elétron de um fenol gera um radical livre, e o elétron livre desemparelhado pode ser deslocado, via ressonância para as posições orto- e para-, à função de oxigênio original (Figura 18). O acoplamento de duas dessas estruturas mesoméricas dá uma gama de sistemas diméricos, frequentemente encontrados nas estruturas de metabólitos secundários (Figura 18).
As aminaoxidases também estão frequentemente envolvidas nas reações de oxidação das vias metabólicas secundárias. Elas podem ser classificadas como monoamina oxidases e diamina oxidases. As monoamina oxidases utilizam coenzima FAD e oxigênio molecular (Figura 19), já as diamina oxidases requerem um substrato do tipo diamina, e oxidam um grupo amino usando oxigênio molecular para dar um aldeído correspondente (Figura 19).
Enfim, a oxidação química de cetona à éster pode ocorrer via citocromo P450; ou via enzimas dependentes de FAD ou que requerem NADPH e O2 (Figura 20). O processo leva à formação de um complexo peroxi-enzima e um mecanismo semelhante ao do químico Baeyer-Villiger para a oxidação de cetonas via perácidos (Figura 20). O átomo de oxigênio introduzido origina-se do O2.
Reações de oxirredução dependentes de mono- e di-oxigenases
As oxigenases catalisam a adição direta de oxigênio à estrutura molecular do substrato. Podem ser classificadas como mono- ou dioxigenases, de acordo com a adição de apenas um ou de ambos os átomos de oxigênio de O2 à estrutura do substrato (Figura 21).
Atenção
Veja que, nas reações dependentes de mono-oxigenases, propõe-se ação de coenzima NADPH como doadora de hidrogênio (Figura 21). Um exemplo especialmente importante dessas enzimas são as presentes no sistema citocromo P450, dependentes de mono-oxigenases.
As di-oxigenases introduzem ambos os átomos de oxigênio molecular na estrutura do substrato (Figura 21), e estão frequentemente envolvidas em processos de clivagem de ligações, incluindo ligações de anéis aromáticos (Figura 21).
Reações de glicosilação
Muitos dos metabólitos secundários ocorrem na natureza na forma de glicosídeos ou gliconas, ou seja, encontram-se na natureza em uma apresentação estrutural com uma ou mais unidades de açúcar ligadas à sua estrutura característica de metabólito secundário. Esses glicosídeos requerem processos para anexar unidades de açúcar a um átomo adequado da aglicona, para dar o glicosídeo; ou para outro açúcar, dando um polissacarídeo. As ligações tendem a ser com o oxigênio, embora não se restrinjam a ele, uma vez que os glicosídeos S-, N- e C- são bem conhecidos.
O agente para glicosilação é uma uridina-difosfato de glicose (UDP-glicose). A UDP-glicose é sintetizada a partir de glicose 1-fosfato e UTP (uridina-trifosfato de glicose) (Figura 22).
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O processo de glicosilação pode ser considerado uma reação de substituição nucleofílica do tipo 2 (SN2), onde o nucleófilo, que pode ser o oxigênio, o enxofre ou o nitrogênio de uma molécula de metabólito secundário, faz o ataque nucleofílico ao carbono acetal da glicose de UDP-glicose, liberando o UDP como grupo de saída (Figura 22).
Os C-glicosídeos são produzidos por um processo semelhante ao de C-alquilação com SAM, descrito na Figura 8, onde um carbono nucleofílico adequado está disponível, como em sistemas aromáticos ativados por grupos fenol (Figura 21).
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Nesse caso, o ataque nucleofílico é feito pelos elétrons da dupla ligação do anel aromático, e não pelos elétrons não ligantes do elemento químico oxigênio, como ocorre nas O-glicosilações (Figura 21).
Metabolismo primário x Metabolismo secundário
A especialista Jessica da Silva fala sobre metabolismo e as tais classificações “primário” e “secundário”.
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MÓDULO 2
Correlacionar as vias do acetato, do mevalonato e do chiquimato com a origem de metabólitos de via mista
Introdução
Neste módulo, vamos aprender de forma mais detalhada como os precursores acetil-CoA, o ácido mevalônico e o ácido chiquímico são originados no metabolismo primário, para que, então, possam dar origem às suas respectivas vias de metabolismo secundário: a via do acetato, a via do mevalonato e a via do chiquimato. Além disso, faremos correlações entre essas vias e a origem biossintética de metabólitos de via mista.
Via do acetato
Como vimos anteriormente, o acetil-CoA pode ser produto do metabolismo de aminoácidos e de ácidos graxos, porém ele também pode ser produzido pela ação do complexo multienzimático, que faz a descarboxilação do piruvato e adiciona uma porção S-CoA da Coenzima A (Figura 22).
Observe que no processo catalítico de conversão do piruvato em acetil-CoA (Figura 22) é utilizado um conjunto de coenzimas de oxirredução (NAD+ e FAD) e a tiamina difosfato (TPP), a mesma que atua na transferência de unidades C2 das reações de obtenção ou modificação de carboidratos oriundos da fotossíntese.
A coenzima A possui uma estrutura bem complexa, contendo unidades estruturais de origem no metabolismo primário e secundário (Figura 23).
Saiba mais
As porções que compõem a Coenzima A têm origens diferentes:
- A base nitrogenada adenina vem do metabolismo de nucleotídeos;
- O monossacarídeo ribose fosfato vem do metabolismo de açúcares;
- A vitamina A, que é um carotenoide, vem da via de metabolismo secundário mevalonato/Desoxixilulose fosfato;
- A β-mercaptoetilamina, também chamada de L-cisteamina, vem do metabolismo de aminoácidos, sendo um derivado do aminoácido L-cisteína.
Toda a estrutura da coenzima A unida ao grupo acetil do piruvato compreende a estrutura da unidade precursora da via do acetato, o acetil-CoA (Figura 23).
A origem do piruvato no metabolismo vegetal, que fornece o grupo acetil para a formação do acetil-CoA, pode vir do metabolismo de açúcares, do metabolismo de aminoácidos, de fotorrespiração e de reações de fermentação (Figura 24).
Uma vez formado, o acetil-CoA dará origem a metabólitos, como ácidos graxos, prostaglandinas, ácidos graxos poliacetilênicos, policetídeos aromáticos (fenóis simples e as antraquinonas); e flavonoides e estilbenos, que são de origem biossintética mista (Figuras 25 e 26).
Repare que, em ambas as biossínteses, representadas nas Figura 25 e 26, o malonil-CoA está presente. Ele também é uma estrutura comum para a biossíntese de metabólitos de via mista, e tem origem na carboxilação do acetil-CoA, por meio do ataque nucleofílico à carboxila da enzima biotina (Figura 27).
Percebe-se que a construção de todos os metabólitos secundários da Via do Acetato possui uma etapa inicial biossintética com base em reações de condensação do tipo Aldol e Claisen, como por exemplo a que acontece entre o acetil-CoA e o malonil-CoA nas reações iniciais para a síntese de policetídeos e ácidos graxos (Figuras 25 e 26). O mecanismo de reação de condensação do tipo Aldol e Claisen está representado na Figura 10.
Via do mevalonato
A via do mevalonato e da desoxixilulose fosfato dão origem aos terpenos e esteróis, cujas estruturas químicas têm como base as unidades isoprênicas C5 (C, Figura 5): o difosfato de dimetilalila e o difosfato de isopentenila (Figura 28).
Essas estruturas químicas típicas dos terpenos contêm esqueletos carbônicos representados por (C5)n, e são classificadas como:
- hemiterpenos (C5),
- monoterpenos (C10),
- sesquiterpenos (C15),
- diterpenos (C20),
- sesterterpenos (C25),
- triterpenos (C30)
- tetraterpenos (C40)
Veja as Figuras 28 e 29.
Veja que as unidades isoprênicas C5 podem ser formadas por duas rotas biossintéticas distintas, denominadas
via do mevalonato e
via da desoxixilulose fosfato.
Essa última também pode ser chamada de Via independente de Mevalonato, ou ainda de
via do 2-metileritriol fosfato (Figura 29).
Tanto o ácido mevalônico quanto a 1-desoxi-D-xilulose-5-fosfato fornecem as unidades isoprênicas difosfato de dimetilalila (DMAPP) e difosfato de isopentenila (IPP), já consideradas terpenos (hemiterpenos - C5).
Com a saída do grupo difosfato do DMAPP, forma-se o cátion alílico, que, ao sofrer uma adição eletrofílica do IPP, dá início a biossíntese de monoterpenos e iridoides (C10). Essa etapa é catalisada por um tipo de enzima denominada preniltransferase.
Após a adição subsequente de unidades IPP (C5) catalisadas por diferentes tipos de preniltransferases, são obtidos os diversos tipos de terpenos C15, C20, C25.
A união de duas unidades de terpenos C15 gera triterpenos e esteróis, e a união de duas unidades de terpenos C20 gera tetraterpenos e carotenoides.
Aparentemente, a via da desoxixilulose fosfato não ocorre em animais. Nesses organismos, a via do mevalonato é a única que garante a síntese de terpenos. Nas plantas, as duas vias biossintéticas ocorrem e, aparentemente, são compartimentadas, estando as enzimas da MEV no citosol das células vegetais; e as da DOX, em plastídeos como os cloroplastos (Figura 30).
O ácido mevalônico tem origem na união de moléculas de Acetil-CoA, enquanto a desoxixilulose fosfato possui origem na união estrutural de uma molécula de ácido pirúvico com a molécula de gliceraldeído-3-fosfato (Figura 31).
Atenção
Lembrando que o acetil-CoA pode ser produto do metabolismo de aminoácidos e de ácidos graxos e ser biossintetizado a partir do piruvato. O piruvato pode vir do metabolismo de açúcares e de aminoácidos, da fotorrespiração e de reações de fermentação. Já o gliceraldeído-3-fosfato é intermediário do ciclo das trioses fosfato e da glicólise.
Conforme representado na Figura 31, a transformação do ácido mevalônico e da desoxixilulose fosfato nas unidades isoprênicas C5 de difosfato de dimetilalila e difosfato de isopentenila envolve diversas etapas reacionais, com participação catalítica de enzimas.
Uma vez obtidas essas unidades isoprênicas, o DMAPP pode sofrer uma reação de substituição nucleofílica do tipo 1, transformando-se em um cátion alílico, que é estabilizado por ressonância (Figura 9); e esse cátion alílico sofre uma reação de adição eletrofílica pelo IPP, dando início a biossíntese dos terpenos, como representado na Figura 29.
Via do Mevalonato nas plantas e nos animais
A especialista Jessica da Silva fala sobre as semelhanças e diferenças da ocorrência dessa via metabólica nas plantas e nos animais.
Via do chiquimato
A via do chiquimato dá origem aos aminoácidos aromáticos, aos ácidos benzoicos simples, aos derivados de ácido cinâmico e aos fenilpropanoides, lignoides, cumarinas e outros metabólitos de via mista, como os taninos, flavonoides, estilbenos, isoflavonoides, flavolignanas e quinonas terpenoídicas (vitamina E e K).
No metabolismo primário, o ácido chiquímico tem origem na união de uma molécula de D-eritrose-4-fosfato – do ciclo das pentoses fosfato com uma molécula de fosfoenolpiruvato (PEP) – da glicólise, por meio de reação do tipo Aldol (Figura 32).
Para que ocorra a biossíntese dos aminoácidos aromáticos, é necessário que o ácido chiquímico seja convertido em ácido corísmico pela adição de mais uma unidade de fosfoenolpiruvato (PEP) à estrutura do ácido chiquímico (Figura 32). Esse ácido sofrerá outras modificações químicas até que alcance a estrutura de aminoácido aromático, como a da L-fenilalanina, da L-tirosina e do L-triptofano (Figura 32).
A partir das estruturas dos aminoácidos aromáticos L-fenilalanina e L-tirosina, é possível chegar às estruturas dos derivados de ácido cinâmico, fenilpropanoides, dentre outros (Figura 33).
O esqueleto químico desses aminoácidos aromáticos é fundamental para o fornecimento das unidades fenilpropil (C6C3) (F, Figura 5) características dos metabólitos secundários da via do chiquimato (Figura 34).
Metabólitos secundários de via mista
Alguns metabólitos de vias biossintéticas distintas podem se combinar, formando o que chamamos de metabólitos de via mista ou biossíntese mista. Veremos aqui alguns desses exemplos de análise de correlação estrutural e vias metabólicas, previamente descritas e estudadas.
Como exemplos de metabólitos de via mista, podemos citar as clorofilas, os compostos prenilados, os flavonoides e correlatos (isoflavonoides, taninos condensados e flavolignanas), as quinonas terpenoídicas, as saponinas etc. Também há diversos outros metabólitos secundários de via mista na natureza, e essa classificação de via mista ou de biossíntese mista pode ser alterada a qualquer momento, à medida que as pesquisas avançam no conhecimento sobre a função e o processo biossintético desses tipos de metabólitos.
Quinonas terpenoídicas
As quinonas terpenoídicas são oriundas de reações simultâneas de oxidação de compostos fenólicos gerados pela via do acetato ou via do chiquimato – oxidação de catecóis (1,2-dihidroxibenzenos), dando origem a orto-quinonas e quinóis (1,4-dihidroxibenzenos), produzindo para-quinonas (Figura 35) – e reações C-alquilação com poliisoprenil difosfato, que têm origem na via do mevalonato ou via da desoxixilulose fosfato (Figura 35). Essas reações de C-alquilação ocorrem via prenilação por adição eletrofílica.
As quinonas formadas dão origem à estrutura de diversas vitaminas lipossolúveis, como a vitamina E, que possui estruturas de tocoferóis α-, β-, γ- e δ- (Figura 36), e a vitamina K, que compreende uma série de derivados das naftoquinonas, como a vitamina K1, chamada de filoquinona (Figura 36).
Clorofilas
As clorofilas contêm em sua estrutura molecular uma porção porfirínica, que é oriunda do metabolismo do aminoácido ácido glutâmico (Figura 37), e uma cadeia lateral terpenoídica (fitol), que possui origem na via do mevalonato ou via da desoxixilulose fosfato (Figura 37).
Observe que a porção terpenoídica também se encontra na estrutura química da Vitamina K1. Note também que, assim como essas vitaminas previamente descritas, as clorofilas também são metabólitos de via mista, por apresentarem porções estruturais com origem em diferentes vias do metabolismo, seja ele primário ou secundário.
Flavonoides e metabólitos correlatos
Os flavonoides e outros metabólitos de estrutura relacionada são considerados metabólitos de via mista, pois sua origem biossintética está na união de uma molécula de 4-hidroxicinamoil-CoA com 3 unidades de malonil-CoA, via condensações de Claisen (Figura 38).
O 4-hidroxicinamoil-CoA representado na Figura 38 é um derivado de ácido cinâmico com origem na via do chiquimato, enquanto o malonil-CoA tem origem na via do acetato.
Os taninos, que podem ser definidos como polímeros fenólicos de peso molecular entre 500 e 3.000 Da, são classificados como hidrolisáveis ou condensados. Os taninos condensados possuem relação estrutural com os flavonoides, pois contêm unidades de catequinas e/ou leucocianidinas derivadas de flavonoides em sua estrutura, sendo, portanto, metabólitos de via mista (Figuras 38 e 39).
Observe que os taninos hidrolisáveis também são metabólitos de via mista, pois as unidades de ácido gálico ou de ácido elágico são oriundas da via do chiquimato (Figura 31). Já o monossacarídeo central, normalmente uma glicose, provém do metabolismo de açúcares.
Compostos prenilados
Do ponto de vista de origem biossintética, qualquer metabólito secundário prenilado que não seja biossintetizado pela via do mevalonato ou da desoxixilulose fosfato – de onde vêm as unidades prenila/isoprênicas – pode ser considerado metabólito de via mista. Sendo assim, vejamos alguns exemplos de bactérias do gênero Streptomyces e de metabólitos biossintetizados por vias metabólicas distintas, cuja estrutura final sofreu prenilação por meio de reação de alquilação pelo metabolismo de espécies vegetais Humulus lupulus L. e Vismia laurentii de Wild (Figura 40).
Humulus lupulus L
Possui atividade protetora cardiovascular; coadjuvante no tratamento de cancerosos; adjuvante no tratamento de depressão, ansiedade e distúrbio do sono. Todas atreladas ao Xanthohumol, um flavonóide (chalcona) encontrado na espécie.
Streptomyces
Gênero de espécies responsáveis pela produção de antibióticos, como estreptomicina e ácido clavulânico; antifúngicos, como anfotericina; antiparasitários, como ivermectina; antineoplásicos, como bleomicina; e antivirais, como boromicina.
Saponinas
As saponinas constituem um amplo grupo de glicosídeos de esteroides ou triterpenos policíclicos que, em solução aquosa, formam espuma persistente e abundante. São consideradas metabólitos mistos devido à sua origem biossintética estrutural na Via do Mevalonato e seu metabolismo de açúcares, como representado nas estruturas de saponina de espécies do gênero Dioscorea e espécie Glycyrrhiza glabra L., conhecida popularmente como alcaçuz (Figura 41).
Dioscorea
Fazem parte desse gênero espécies de grande importância alimentar por conta de seus tubérculos, chamados de inhame ou cará.
Glycyrrhiza glabra L.
Indicado para o tratamento da bronquite e tosse produtiva, a propriedade expectorante do alcaçuz é atribuída ao ácido glicirrízico, que acelera a secreção do muco traqueal através da diminuição da tensão superficial e da viscosidade do muco.
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Conclusão
Considerações Finais
Aprendemos novos conceitos sobre metabolismo e entendemos que, apesar de integrados, podemos distinguir o metabolismo primário (basal) do metabolismo secundário (especial).
Aprofundamos nosso conhecimento no que chamamos de via do acetato, via do mevalonato e via do chiquimato; foram apresentadas as vias, os precursores estruturais envolvidos e os principais tipos de metabólitos gerados.
Por fim, fizemos a correlação de todas as vias aprendidas com a origem biossintética de metabólitos de via mista.
Podcast
Agora, a especialista Anna Claudia Silva encerra o tema fazendo um resumo com os principais tópicos sobre o metabolismo secundário vegetal. Vamos lá!
CONQUISTAS
Você atingiu os seguintes objetivos:
Reconheceu metabolismo secundário.
Correlacionou as vias do acetato, do mevalonato e do chiquimato com a origem de metabólitos de via mista.