Um dos primeiros trabalhos de observação do processo inflamatório foi realizado no final do século XVIII e, além da descrição macroscópica, esse estudo levantou a hipótese da relação entre a inflamação e a circulação sanguínea. No século seguinte, foram realizados os clássicos trabalhos experimentais de inflamação, que mostravam as alterações vasculares e o processo exsudativo celular após irritação direta da pele, utilizando um modelo de membrana interdigital de rã. Após a descoberta da histamina – o primeiro mediador da inflamação –, logo no início do século XX, os estudos experimentais progrediram e multiplicaram-se, possibilitando o melhor entendimento do processo inflamatório e do tratamento das inflamações. Até metade do século XX, aproximadamente, os conhecimentos sobre inflamação ainda eram considerados separados dos de Imunologia, que eram baseados, até então, quase inteiramente na ação dos anticorpos.

Uma das características-chave do processo inflamatório é o recrutamento de leucócitos, anticorpos e proteínas do sistema complemento, que estão na circulação, para os locais onde é necessário eliminar os agentes agressores. Essas agressões podem ser externas ao organismo, de natureza física, química ou biológica, ou internas, como o estresse metabólico celular. Ou seja: a inflamação é um evento frequente e pode ser causada por uma diversidade de estímulos, e não necessariamente de natureza infecciosa.

Existem dois tipos de inflamação: a inflamação aguda e a crônica. Vamos conhecê-las?

Inflamação aguda

A inflamação aguda é uma resposta rápida à lesão ou à presença de microrganismos invasores. Ela possui dois componentes principais: as alterações vasculares e os eventos celulares.

As alterações vasculares são caracterizadas pela dilatação de pequenos vasos, levando ao aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação), e pelo aumento da permeabilidade dessa vasculatura, que permitirá que proteínas plasmáticas e leucócitos saiam da circulação em direção ao local da lesão ou inflamação. Essas alterações iniciam-se logo após a agressão.

A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores químicos (principalmente a histamina) na musculatura lisa dos vasos sanguíneos. Ela ocorre, primeiro, nas arteríolas, seguida do aumento dos outros capilares ao redor. O resultado imediato é o aumento do fluxo sanguíneo, que é justamente a causa do calor e da vermelhidão no local da inflamação. Uma vez que os vasos são dilatados, ocorre o aumento da permeabilidade da vasculatura, com extravasamento de fluido, que é rico em proteínas para os tecidos extravasculares.

A permeabilidade vascular é resultado da abertura de espaços entre as células endoteliais, com consequente saída de fluidos através do endotélio. Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento de permeabilidade, e o mais comum é a contração das células endoteliais, induzida pela histamina, resultando no aumento dos espaços entre células. Porém, a lesão endotelial, direta ou induzida por leucócitos, também pode ocorrer, resultando em necrose e separação das células endoteliais.

Embora a vasodilatação cause inicialmente o aumento do fluxo sanguíneo, a perda de fluidos através do endotélio e o diâmetro aumentado do vaso levam a um fluxo sanguíneo mais lento, com aumento da concentração de hemácias nos pequenos vasos e consequente aumento da viscosidade do sangue. Essas alterações caracterizam o que chamamos de estase, que é conhecida como congestão vascular e é a causa da vermelhidão localizada no tecido inflamado. A vasodilatação é rapidamente seguida pelo aumento da permeabilidade vascular, que culmina no extravasamento de fluidos e na consequente diminuição do fluxo sanguíneo.

Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos:

Após atravessarem o endotélio, os leucócitos penetram nos tecidos lesionados e continuam migrando em direção ao local da lesão por um processo chamado de quimiotaxia. Várias moléculas (exógenas ou endógenas) podem atuar como quimioatraentes, como produtos bacterianos, citocinas, componentes do sistema complemento e alguns metabólitos. Todos eles se ligam a receptores específicos na superfície dos leucócitos, induzindo a migração dessas células e seguindo os estímulos inflamatórios.

A natureza do infiltrado inflamatório varia conforme o tempo e o tipo do estímulo. Normalmente, em infecções agudas, ocorre o predomínio de neutrófilos nas primeiras 24 horas, que são substituídos por monócitos e macrófagos em até 48 horas. A razão disso é que os neutrófilos são mais numerosos no sangue e respondem rapidamente às quimiocinas. Entretanto, possuem vida curta nos tecidos, entrando em apoptose e sendo substituídos por monócitos, que, além de sobreviverem por mais tempo, proliferam-se nos tecidos.

Como já aprendemos, os leucócitos podem causar lesão em células e tecidos normais, e isso ocorre pela ação dos mediadores inflamatórios nesses tecidos. Em algumas infecções de difícil eliminação, como a tuberculose, a resposta imune prolongada e contínua contribui mais para a doença que o próprio agente etiológico. Além disso, o dano pode ser causado quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada contra tecidos saudáveis do hospedeiro, como no caso das doenças autoimunes, ou quando ela é excessiva contra substâncias ambientais geralmente inofensivas, como nas doenças alérgicas. Em todas essas situações, os mecanismos envolvidos na ação antimicrobiana são os mesmos que causam lesões em tecidos normais. Isso porque, uma vez ativados, os leucócitos e seus mecanismos não distinguem o hospedeiro do agressor.

Processo de regeneração

Agora vamos estudar o processo de regeneração e cicatrização de forma mais detalhada.

De forma diferente, os tumores malignos, que são conhecidos coletivamente como cânceres, apresentam capacidade de invadir e destruir o tecido à sua volta, disseminando-se para outros locais do corpo, levando à morte do indivíduo. Porém, uma vez diagnosticados precocemente, podem ser removidos cirurgicamente ou tratados de maneira eficaz com quimioterapia ou radioterapia. Atualmente, embora ter um câncer não seja sinônimo de morte, a designação “maligna” de um tumor deve ser investigada com atenção.

Pesquisas recentes têm demonstrado que alguns tipos de câncer, como o sarcoma de Kaposi – uma neoplasia endotelial –, o câncer de colo do útero e o câncer nasofaríngeo são mais frequentes em países com menor Índice de Desenvolvimento Humano (IDH). Por outro lado, os cânceres colorretal, de pulmão e tireoide são mais frequentes em países com alto IDH. É claro que essa relação não é determinante, mas é proveitosa para pensarmos como o acesso à saúde é importante no controle da doença. O sarcoma de Kaposi, por exemplo, é uma neoplasia associada a pacientes com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA/AIDS).

Você verá mais adiante que muitos agentes estão associados ao processo de desenvolvimento do câncer (carcinogênese), inclusive os agentes infecciosos, como vírus e bactérias. Países do continente africano têm as maiores taxas globais de casos de câncer atribuídos a agentes infecciosos. A alta prevalência de HPV, vírus das hepatites B e C, herpes vírus humano tipo 8 e vírus Epstein-Barr associada à infecção pelo vírus HIV aumentam bastante o risco para aparecimento de diferentes cânceres. Os principais tipos relacionados a essa associação são o sarcoma de Kaposi, linfoma não Hodgkin e o câncer cervical invasivo. Fica evidente, então, que, embora fatores genéticos e ambientais contribuam conjuntamente para o desenvolvimento do câncer, as influências ambientais (agentes infecciosos, consumo de álcool, tabaco, dieta, história reprodutiva e carcinógenos ambientais) parecem ser os fatores de risco dominante para a maioria dos tipos de câncer.

As estimativas globais indicam o aumento do número de novos casos no mundo: segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2008 e 2018, foram notificados 12.6 e 18.1 milhões de novos casos, respectivamente. A projeção é que, em 2040, esse número alcance 29.4 milhões de casos. O aumento considerável será reflexo não apenas do real aumento de novos casos, mas da crescente sensibilidade dos sistemas de saúde, fruto de um claro e sólido investimento no controle da doença. Logo, mais pessoas terão acesso aos sistemas e ao diagnóstico precoce. Por outro lado, espera-se que a mortalidade diminua expressivamente, pelo fortalecimento das estratégias de controle e prevenção, maior acesso aos serviços de saúde e desenvolvimento de novos e mais eficazes tratamentos.

Bases moleculares do câncer

Ao longo das décadas, a ciência aprofundou consideravelmente o conhecimento dos mecanismos envolvidos nos processos celulares e moleculares da carcinogênese. As próprias tentativas de combate à doença resultaram em descobertas fantásticas, que, inclusive, foram reconhecidas com prêmios Nobel. Para entendermos a biologia do câncer, é necessário conhecer as características fenotípicas comuns dos tumores, que são passadas para as outras células cancerígenas por meio de alterações genéticas e epigenéticas.

Alteração do metabolismo celular

Mesmo em um ambiente com doses suficientes de oxigênio, as células tumorais apresentam uma mudança no metabolismo celular, caracterizado por altos níveis de absorção de glicose e aumento da conversão de glicose para lactose, pela via glicolítica. Esse fenômeno, chamado de efeito Warburg é conhecido como glicólise aeróbica, permite a síntese de macromoléculas e organelas que são necessárias para o rápido crescimento celular.

Evasão da apoptose

A morte celular pela apoptose é uma resposta protetora a condições patológicas que poderiam contribuir para a malignidade se as células defeituosas permanecessem viáveis. Vários sinais, como danos ao DNA, desregulação de algumas oncoproteínas e a perda de aderência celular à membrana basal, podem desencadear a apoptose. Anomalias nas vias da apoptose (intrínseca ou extrínseca) estão presentes em células cancerígenas, sendo as lesões que desativam via intrínseca (mitocondrial) as mais comuns. Nesse caso, o mecanismo de neutralização da ação das proteínas anti-apoptóticas, como a BCL2, é um dos mais estabelecidos. Em mais de 85% dos linfomas de células B foliculares, o gene anti-apoptótico da BCL2 é superexpresso, devido a uma translocação genômica.

Potencial de replicação ilimitado (imortalidade)

Assim como as células-tronco, os tumores possuem capacidade irrestrita de proliferação. Além disso, todos os cânceres contêm células que são imortais.

Manutenção da angiogênese

As células neoplásicas não são capazes de crescer sem um suprimento vascular; assim, a angiogênese tumoral deve ser induzida. A vascularização de tumores é essencial para o fornecimento de nutrientes e remoção de resíduos do catabolismo, sendo controlada pelo equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos, produzidos pelas células estromais e tumorais. Em tumores angiogênicos, a balança pesa para o lado dos promotores da angiogênese. Além disso, outros fatores regulam a angiogênese, como a p53, que induz a síntese do inibidor da angiogênese trombospondina-1. Por outro lado, a sinalização de RAS, por exemplo, regula positivamente a expressão de VEGF, que é um fator pró-angiogênico.

Apesar disso, a vasculatura tumoral não é totalmente normal, apresentando um padrão aleatório de conexão, com vasos permeáveis e dilatados. O acesso dos tumores a esses vasos anormais é um dos fatores que contribui para a metástase. Dessa forma, a angiogênese é considerada um fator fundamental para a malignidade.

Evasão da resposta imune

O tumor, bem como os antígenos tumorais (produtos de proto-oncogenes mutados e proteínas superexpressas ou expressas de forma aberrante, por exemplo), pode ser reconhecido pelo sistema imunológico do indivíduo como “não próprio” e ser destruído. Existem diversas formas de evasão tumoral da resposta imune, como o crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas, redução ou perda da expressão de antígenos de histocompatibilidade e imunossupressão, mediada pela expressão de certos fatores pelas células tumorais, como o TGF- β.

As células tumorais também podem adquirir diversos tipos de mutações oncogênicas, caracterizadas por mutações cromossômicas pontuais e outras anomalias cromossômicas não aleatórias, como translocações, deleções e amplificações de genes. Além das alterações cromossômicas, as alterações epigenéticas possuem um papel importante na malignidade das células cancerígenas. Essas alterações incluem o silenciamento dos genes supressores de tumor pela hipermetilação do DNA e as alterações globais na metilação e em histonas. A aquisição dessas alterações, tanto genéticas quanto epigenéticas, pode ser acelerada pela instabilidade genômica tumoral e pela inflamação promotora do câncer.

Além disso, as radiações ionizantes eletromagnéticas (raios X e raios γ) e particuladas (partículas α e β, prótons e nêutrons) também são carcinogênicas. A exposição a essa radiação de forma médica, ocupacional, os acidentes em usinas nucleares e até mesmo a explosão da bomba atômica culminaram no aparecimento de vários cânceres. Essa radiação gera ruptura do cromossomo, translocações e, com menos frequência, mutações pontuais, resultando em danos genéticos e carcinogênese.

Carcinogênese microbiana

Diferentes microrganismos são capazes de induzir alterações no DNA, como é o caso do HPV, produzir proteínas que interferem na transcrição dos genes, como o HTLV-1, produzir oncoproteínas com a inativação de genes supressores e induzir uma inflamação crônica imunologicamente mediada, com proliferação e dano genômico a longo prazo, como ocorre com os vírus das hepatites B e C e com a bactéria Helicobacter pylori.

Aspectos clínicos das neoplasias

O câncer é compreendido como um conjunto de diferentes doenças de variadas localizações que podem, mesmo quando em uma única localização, apresentar alterações fenotípicas e genotípicas nos tipos celulares envolvidos na formação do tumor.

A localização do tumor, seja ele benigno, seja maligno, é um fator crítico para os efeitos clínicos. A presença e o crescimento da massa neoplásica podem prejudicar tecidos vitais, fornecendo um local apropriado para o aparecimento de infecções. Além disso, o conhecimento da localização do tumor é fundamental para o manejo do paciente oncológico.

Tumores pancreáticos e alguns tipos de tumores neurológicos são de difícil intervenção cirúrgica e medicamentosa, além de alto grau de agressividade e invasividade. Outro exemplo são os tumores em glândulas endócrinas, como a hipófise, que podem levar a disfunções hormonais de graves consequências. A secreção crônica excessiva de insulina em adultos pode ser indicativa de tumor nas células beta pancreáticas, chamado de insulinoma. Apesar de raro, a grande maioria dos insulinomas é benigno, sendo os malignos geralmente deficientes na excreção da insulina, tamanha a diferenciação fenotípica das células tumorais.

No caso dos tumores hipofisários, principalmente os adenomas, as manifestações clínicas estão relacionadas ao tipo celular secretor específico que está transformado. Por exemplo, existem adenomas hipofisários lactotróficos (secretor de prolactina), gonadotróficos (secretor de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante), somatotrófico (secretor de hormônio do crescimento), entre outros. Os adenomas podem ter como consequência a manifestação de alterações visuais, pela compressão do nervo óptico, ou alterações endócrinas, como a interrupção do ciclo menstrual, produção de leite fora do período de lactação (podendo acometer também homens), impotência e perda da libido.

Embora os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da caquexia no câncer não sejam ainda bem compreendidos, estudos indicam que a associação da doença com o sistema imune, a partir da liberação de mediadores, pode ter papel importante na perda de massa corporal.

Em alguns pacientes oncológicos, há o desenvolvimento de sinais e sintomas que não são prontamente explicados pela localização anatômica do tumor, ou pelos aspectos hormonais provenientes do tecido no qual o tumor surgiu. Essas manifestações são conhecidas como síndromes paraneoplásicas e antecedem e acompanham o progresso do câncer, desaparecendo com a cura e reaparecendo se houver recidiva. No caso das dermatoses paraneoplásicas, existem as dermatoses reveladoras de câncer interno, como acantose nigricante maligna, pênfigos, eritema gyratum repens, tromboflebite migratória, entre outras.

Embora existam diversos tipos de câncer de pulmão, o carcinoma broncogênico é o mais comum, tendo a sua origem quase sempre relacionada ao fumo crônico. O sintoma mais recorrente e precoce é a tosse, sendo observada em até 70% dos pacientes. Outras manifestações, como obstrução dos brônquios, diminuição da capacidade respiratória, sibilos e expectoração hemóptica (expectoração de sangue), podem aparecer, dependendo do estágio e da localização pulmonar do tumor. Em situações mais graves de invasão do tumor para outras áreas intratorácicas, isso pode resultar no acometimento da pleura e de estruturas do sistema nervoso central, como o plexo braquial.

Você deve ter percebido que as manifestações clínicas do câncer se baseiam, em muitos casos, na localização do tumor, seja ele restrito ao órgão de origem, seja quando já se estende a outros tecidos. A classificação de um câncer é baseada no grau de diferenciação das células neoplásicas, no número de mitoses e na sua arquitetura celular. Os critérios para cada classificação variam para os diferentes tipos de tumores, mas geralmente são compostos de duas (baixo e alto grau) a quatro categorias. Entretanto, essa tarefa não é nada fácil. No caso dos tumores de mama, por exemplo, existe grande heterogeneidade fenotípica, com tumores de graus, estágios e tipos histológicos diferentes.

Atualmente, é imprescindível a associação de dados histológicos, anatômicos, imunológicos e genéticos para compreender por completo determinado fenótipo tumoral.

Outro método importante utilizado para inferir a provável agressividade clínica de um tumor é o estadiamento. O estadiamento dos cânceres sólidos baseia-se no tamanho da lesão primária, no grau de disseminação para os linfonodos regionais e na presença ou ausência de metástases via hematológica. Hoje em dia, o principal sistema de estadiamento é do American Joint Committee.

A lesão primária (T) varia de T1 a T4, com aumento crescente. Caso seja uma lesão in situ, ela é identificada como T0. O N0 significaria ausência de envolvimento de linfonodos, enquanto N1 a N3 representam envolvimento crescente de linfonodos. M0 significa ausência de metástases, enquanto M1 ou M2 indicam a presença de metástases. A identificação do tumor dentro dessas escalas é necessária para que o prognóstico seja o mais assertivo possível e para auxiliar na escolha terapêutica mais eficaz para o paciente.