Aspectos gerais, estrutura e distribuição

Os alcaloides estão amplamente distribuídos no reino vegetal. São substâncias contendo pelo menos um átomo de nitrogênio em sua estrutura, principalmente na forma de aminas primárias, secundárias e terciárias, o que geralmente confere a eles uma característica básica.

O grau de basicidade dos alcaloides varia muito, pois depende das ligações e da posição do nitrogênio na molécula, e da presença e da localização de outros grupos funcionais.

Classificação

Os alcaloides se classificam de duas maneiras:

Características

Além dos aminoácidos, os alcaloides também recebem parte de sua estrutura por meio de moléculas oriundas das vias do acetato e do chiquimato e das bases púricas, por exemplo.

Normalmente, determinada espécie de planta contém apenas alguns tipos de alcaloides característicos daquela espécie ou daquele gênero. A Papaver somniferum e o fungo Ergot, por exemplo, contêm cerca de 30 tipos diferentes de alcaloides cada um. Acredita-se que todas as plantas da família Papaveraceae contêm os mesmos alcaloides da Papaver somniferum.

Alcaloides regulam o crescimento do vegetal e têm função protetora frente a predadores.

Propriedades físico-químicas e métodos de extração e detecção

Os alcaloides são encontrados nos tecidos vegetais na forma de sais de ácidos orgânicos, ésteres ou combinados com taninos ou açúcares, e são isolados na forma de compostos cristalinos, amorfos, sem odor e não abundantes.

Alcaloides de baixo peso molecular, como pilocarpina, e aqueles sem átomo de oxigênio em sua estrutura, como a nicotina, ocorrem na forma líquida em temperatura ambiente. A maioria é caracterizada pelo gosto amargo e por ser incolor, mas alguns são coloridos, como a colchicina e betaína.

Alcaloides na forma de bases livres são solúveis em solventes orgânicos apolares (clorofórmio, cloreto de metileno e éter) e possuem, em geral, baixa solubilidade em água. Em contrapartida, seus sais são solúveis em água ou ácidos diluídos e são insolúveis ou pouco solúveis em solventes orgânicos.

Métodos de extração

O processo de extração dos alcaloides se baseia em suas propriedades físico-químicas, e dois métodos gerais podem ser aplicados: um utilizando solventes em meio alcalino e outro em meio ácido.

Os dois métodos de extração estão esquematizados nas figuras 1 e 2:

Métodos de detecção

Devido à presença do nitrogênio em sua estrutura, os alcaloides se complexam na forma de sais com metais (como mercúrio, ouro e platina) e precipitam. Por causa disso, muitos reagentes contendo metais são usados para a detecção de alcaloides por precipitação.

Os testes de detecção utilizam soluções neutras ou levemente ácidas e reagentes específicos. Esses reagentes estão listados no quadro a seguir:

Muitos desses precipitados também ocorrem na presença de proteínas ou substâncias fenólicas. Por isso, um resultado negativo com esses reagentes indica a ausência de alcaloides, enquanto um positivo pode ser considerado apenas a provável presença de alcaloides, necessitando de mais análises para confirmação.

Biossíntese dos alcaloides

Os alcaloides possuem uma imensa variabilidade estrutural, porque não há apenas uma via de biossíntese que dá origem a eles. De modo geral, eles são compostos principalmente a partir de precursores formados na via do acetato e na via do chiquimato, mas também existem diversos tipos de alcaloides criados por precursores provenientes de outras vias do metabolismo secundário das plantas. Vamos conhecê-los.

Via do acetato ou do Acetil-CoA

A via do acetato, também chamada de via do Acetil-CoA, produz os aminoácidos L-ornitina e L-lisina e o ácido nicotínico.

A L-ornitina é composta por 2-oxoglutarato – um dos intermediários do Ciclo de Krebs – e origina, baseado no cátion N-metil-Δ¹-pirrolínio, os alcaloides tropânicos e pirrolizidínicos e, por meio da espermidina, os alcaloides pirrolidínicos.

O L-aspartato tem como base o oxaloacetato – outro intermediário do ciclo de Krebs –, e, a partir dele, temos a L-lisina e o ácido nicotínico. A L-lisina cria os alcaloides piperidínicos e os quinolizidínicos devido à formação da cadaverina, e os alcaloides indolizidínicos por conta do ácido pipecólico. O ácido nicotínico compõe alcaloides piridínicos.

Um esquema da biossíntese dos alcaloides pela via do acetato é descrito na figura 3:

Via do chiquimato

A via do chiquimato produz alcaloides por meio da formação do ácido antranílico e dos aminoácidos L-tirosina, L-fenilalanina e L-triptofano.

A figura 4 apresenta esse processo:

É a partir do ácido antranílico que os alcaloides quinolínicos, quinazolínicos e acridínicos são formados, conforme mostra a figura 5:

O ácido antranílico também compõe, depois de reações sequenciais, o Indol-3-glicerol-fosfato. Esse, após saída do 3-fosfogliceraldeído, forma o Indol, e, em seguida, o L-triptofano, por meio de reação enzimática e adição de uma serina.

O núcleo indólico de alguns intermediários pode sofrer um rearranjo e formar os alcaloides quinolínicos, assim como as β-carbolinas, que, originalmente, apresentam um sistema de anel 6-5-6 carbonos, que vira um sistema de 6-6 carbonos por meio da expansão do anel heterociclo, compondo os alcaloides do tipo pirroloquinolínicos, conforme pode ser visto na figura 7:

A formação da dopamina com base na L-tirosina permite a síntese dos alcaloides do tipo das feniletilaminas e dos tetraidroisoquinolínicos com a entrada de 2 ou 3 carbonos na estrutura. A dopamina também é o intermediário para a composição dos alcaloides benziltetraidroisoquinolínicos, a partir da adição de C6-C2 carbonos, que podem sofrer acoplamento radicalar e formar os alcaloides bisbenziltetraisoquinolínicos.

O rearranjo em sua estrutura cria os alcaloides benziltetrahidroisoquinolínicos modificados. A formação do intermediário (S)-reticulina é o caminho da biossíntese desses alcaloides.

A figura 8 apresenta os processos que levam aos alcaloides derivados do ácido prefênico:

Alcaloides de precursores não aminoácidos

Podemos destacar, também, os alcaloides compostos pela histidina, os alcaloides que não são formados com base em aminoácidos e os alcaloides purínicos.

A L-histidina dá origem aos alcaloides imidazólicos, conforme mostra a figura 9:

Muitos alcaloides não são formados a partir de aminoácidos, e sim por meio de esqueletos carbônicos que sofrem reações de transaminação.

Os alcaloides piperidínicos são compostos por meio de reações entre o Acetil-CoA e o Malonil-CoA. Já os alcaloides terpenoides pela transaminação de esqueletos mono-, sesqui-, di-, e esteroidais.

Os alcaloides terpenoides podem ter uma grande variedade estrutural, assim como ocorre com os terpenos em geral, mas alguns esqueletos de alcaloides terpenoides são bem conhecidos, como mostra a figura 10:

Os alcaloides púricos são aqueles derivados da xantina, que possuem sua origem biossintética nas bases púricas. Por isso, sua estrutura é formada por “pedaços” de outras estruturas, como ilustra a figura 11:

Agora que definimos a biossíntese, a distribuição e os principais métodos de extração e detecção dos alcaloides, vamos descrever cada um deles nos próximos módulos.

Características gerais e origem biossintética dos alcaloides da via do Acetil-CoA

Os alcaloides provenientes da via do Acetil-CoA são aqueles formados a partir dos aminoácidos L-ornitina e L-lisina e pelo ácido nicotínico. A L-ornitina é precursora dos alcaloides tropânicos, pirrolizidínicos e pirrolidínicos. A L-lisina é precursora dos alcaloides piperidínicos, quinolizidínicos e indolizidínicos. O ácido nicotínico dá origem aos alcaloides piridínicos.

Os alcaloides (-)-hiosciamina, (-)-hioscina e cocaína são exemplos de alcaloides tropânicos com grande importância farmacológica. Sua biossíntese está descrita na figura 13:

(-)-hiosciamina, atropina, (-)-hioscina (escopolamina) e atroscina

Encontrada nas plantas normalmente na forma enantiomericamente pura, a (-)-hiosciamina é racemizada durante a extração vegetal e o fracionamento do extrato vegetal, compondo a mistura racêmica chamada de atropina (figura 14).

Assim como ocorre com a hiosciamina, a hioscina, também conhecida como escopolamina (Figura 15), é racemizada durante o processo de extração vegetal e o fracionamento, porém com menos facilidade. A forma racêmica da hioscina é chamada de atroscina, e seu enantiômero (-) também possui maior atividade biológica do que o enantiômero (+).

Esses alcaloides são substâncias anticolinérgicas, ou seja, são antagonistas dos receptores muscarínicos e evitam os efeitos da acetilcolina ao bloquear sua ligação com os receptores muscarínicos. Seus efeitos farmacológicos costumam ser dose-dependentes e variam conforme o local (tecido/órgão). O quadro a seguir descreve esses efeitos:

Por conta dos efeitos sobre o SNC, foram desenvolvidos diversos derivados semissintéticos com a intenção de manter os efeitos terapêuticos e diminuir os efeitos sobre o SNC. Dentre esses derivados (figura 16), podemos destacar:

A cocaína foi isolada em 1859 e utilizada como analgésico para dor de dente e dor de garganta por alguns anos. Em 1880, foi incluída na lista oficial de drogas da farmacopeia americana como anestésico, e começou-se a indicar o consumo de cocaína para o tratamento da dependência da morfina.

A cocaína bloqueia o transportador que remove a dopamina da fenda sináptica, prolongando seu efeito e aumentando sua concentração. Além disso, a cocaína também bloqueia a recaptação de norepinefrina e serotonina. O uso crônico provoca alteração na síntese desses neurotransmissores, gerando a dependência.

A cocaína possui um tempo de meia-vida no plasma de 50 minutos, e sua metabolização envolve a hidrólise de seus grupos ésteres. Seu metabólito (benzoilecgonina) pode ser detectado na urina de 2 a 5 dias após o uso. Para usuários de grandes quantidades, é possível detectar em até 10 dias.

Além da dependência, a cocaína pode causar arritmias cardíacas, isquemia do miocárdio, miocardite, dissecção aórtica, vasoconstrição cerebral e convulsões. Ainda pode induzir o trabalho de parto e o descolamento da placenta. O uso crônico também pode causar ansiedade, depressão e psicose.

Drogas vegetais contendo alcaloides pirrolidínicos e tropânicos

Intoxicação atropínica

A intoxicação atropínica ocorre com o uso dos alcaloides tropânicos em doses maiores do que as terapêuticas, e seus efeitos aumentam à medida que a dose administrada aumenta.

De modo geral, os efeitos de uma intoxicação atropínica são:

1. Taquicardia
2. Aumento da temperatura corporal
3. Boca seca
4. Midríase e visão embaçada
5. Constipação
6. Retenção urinária
7. Aumento da excitação
8. Irritabilidade
9. Hiperatividade
10. Convulsão
11. Alucinações e delírio

A depressão respiratória pode ocasionar coma e morte por parada respiratória.

Alcaloides piridínicos

Os alcaloides piridínicos mais conhecidos são nicotina e anabasina, encontrados no tabaco. Suas estruturas contêm um anel de piridina com um anel de pirrolidina ou uma unidade de piperidina.

A biossíntese começa com a redução do ácido nicotínico, seguida por uma descarboxilação, originando a 1,2-dihidropiridina. Esta reage com o cátion N-metil-Δ ¹-pirrolínio. Na sequência, uma oxidação da dihidropiridina cria novamente o sistema piridínico, compondo a nicotina. Anabasina é formada por um mecanismo semelhante, mas com a reação entre a 1,2-dihidropiridina e o cátion Δ¹-piperidínio, a partir da L-lisina.

A figura 23 apresenta um esquema com essa biossíntese:

A nicotina também tem grande efeito sobre o SNC. Ela atua como agonista nos receptores colinérgicos nicotínicos, atravessa a barreira hematoencefálica e, por difusão passiva, distribui-se por todo o cérebro. Doses baixas provocam analgesia, enquanto doses altas provocam convulsões, seguidas de depressão respiratória e morte por insuficiência respiratória.

No sistema cardiovascular, pode ocorrer tanto o aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca quanto a diminuição de ambos, dependendo do receptor que está ligado à nicotina. Também ocorrem vasoconstricção, taquicardia e hipertensão arterial. A nicotina ainda produz um aumento no peristaltismo, aumentando o tônus intestinal. Em pequenas doses, pode agir como um estimulante respiratório e, em doses maiores, causa depressão respiratória.

A nicotina está disponível na forma de chicletes e adesivos transdérmicos para o auxílio do fim do hábito de fumar.

Drogas vegetais contendo alcaloides piridínicos

Características gerais e origem biossintética dos alcaloides da via do chiquimato

Os alcaloides provenientes da via do chiquimato são aqueles formados a partir do ácido antranílico e dos aminoácidos L-tirosina, L-fenilalanina e L-triptofano.

A L-fenilalanina é precursora das feniletilaminas. A L-tirosina é precursora dos feniletilaminas, benziltetraidroisoquinolínicos e benziltetraidroisoquinolínicos modificados, fenetilisoquinolinas, tetraidroisoquinolínicos simples e derivados, e alcaloides da família Amaryllidaceae.

O L-triptofano é precursor dos alcaloides indólicos simples, β-carbolinas, pirroloindólicos, indolterpenoides, alcaloides do Ergot, quinolínicos e pirroloquinolínicos. O ácido antranílico é precursor dos alcaloides quinolínicos, quinazolínicos e acridínicos.

Feniletilaminas e alcaloides TETRAHIDROISOQUINOLÍNICOS

Feniletilaminas podem ser formadas tanto a partir da L-tirosina quanto da L-fenilalanina. Dentre as feniletilaminas de mais importância podemos destacar os neurotransmissores dopamina, noradrenalina e adrenalina, e os alcaloides mescalina e efedrina.

Mescalina

A biossíntese da mescalina ocorre com base na L-tirosina. A L-tirosina sofre uma oxidação, formando a L-DOPA, que sofre uma descarboxilação, gerando a dopamina. Esta sofre uma O-metilação e uma hidroxilação aromática, originando, então, a mescalina – um alcaloide com propriedades psicoativas e alucinógenas (figura 25).

A mescalina é encontrada nas espécies no Peiote e no Cacto de São Pedro. É utilizada em rituais religiosos e como droga recreativa.

Um dos precursores da mescalina é o dos alcaloides tetrahidroisoquinolínicos anhalamina, anhalonina e anhalonidina. Os átomos de carbono adicionais das estruturas são oriundos do ácido pirúvico e do ácido glioxílico (figura 26).

Efedrina é um alcaloide do tipo feniletilamina produzido a partir da L-fenilalanina. A L-fenilanalina é metabolizada, originando o Benzoil-CoA, que sofre uma adição de ácido pirúvico seguida de descarboxilação, formando uma dicetona, que sofre uma transaminação, e depois a (S)-catinona.

A redução da cetona resulta em dois isômeros: (1R,2S)-norefedrina e (1S,2S)-norpseudoefedrina. Estes sofrem uma N-metilação, e os isômeros (1R,2S)-efedrina e (1S,2S)-pseudoefedrina são formados (figura 27).

Pesquisadores da empresa farmacêutica Merck isolaram a efedrina e seus isômeros em 1923, e estes foram introduzidos na medicina ocidental em 1924.

Além disso, a efedrina tem ação descongestionante nasal por causar vasoconstricção na mucosa. O efeito dura cerca de 4 a 6 horas, mas, ao fim desse tempo, a congestão volta, fazendo com que o paciente venha a recorrer novamente a outras doses, o que o condiciona a um processo crônico. Por isso, vários derivados no Brasil têm seu uso controlado, não se devendo usar mais do que 4 ou 5 dias consecutivos. Para casos mais longos, recomenda-se a pseudoefedrina, por apresentar margem terapêutica maior.

Drogas vegetais contendo feniletilaminas e alcaloides tetraidroisoquinolínicos

Alcaloides benziltetrahidroisoquinolínicos e
benziltetrahidroisoquinolínicos modificados

Como vimos anteriormente, a dopamina reage com o 4-hidroxifenilacetaldeído e compõe o esqueleto de alcaloides benziltetrahidroisoquinolínicos. Mudanças no esqueleto básico geram os alcaloides do tipo benziltetrahidroisoquinolinínicos modificados.

A tubocurarina é um alcaloide bisbenziltetrahidroisoquinolinínico composto a partir de pontes de éter formadas pelo acoplamento radicalar entre (S)-(N)-metilcoclaurina e (R)-N-metilcoclaurina (figura 31). A tubocurarina é o principal alcaloide presente no curare – um veneno feito com Chondrodendron tomentosum, colocado na ponta de flechas usadas para caçar pelos povos indígenas da Guiana e da Bacia do Amazonas.

O curare é um antagonista competitivo dos receptores nicotínicos da acetilcolina. Esses receptores são encontrados nas junções neuromusculares e promovem contração muscular quando ativados. O curare impede a ligação da acetilcolina com o receptor e causa paralisia muscular flácida, levando à morte por paralisia dos músculos respiratórios.

Opioides

Outra modificação estrutural importante no esqueleto dos benziltetrahidroisoquinolinínicos ocorre pela ligação radicalar intramolecular da (R)-reticulina. Ela sofre uma oxidação, originando um radical em cada anel aromático e depois um diradical que se liga e forma a salutaridina – um intermediário que sofre uma redução na carbonila, seguida de esterificação e reação do tipo SN2, formando a tebaína – um dos alcaloides presentes no Ópio.

A tebaína cria a codeína a partir de reações que envolvem a formação da carbonila cetônica oriunda da oxidação, depois, uma desidratação seguida de isomerização e redução estereoespecífica da carbonila. Por meio de uma desmetilação, a codeína forma, então, a morfina.

Esses alcaloides encontrados no Ópio são chamados de opioides.

A biossíntese da morfina está descrita na figura 32:

A morfina é relativamente hidrofílica e 90% de suas moléculas são ionizadas em pH oral normal. O início do efeito da morfina por via oral leva cerca de 20 a 40 minutos, e o pico da analgesia ocorre entre 60 e 90 minutos, com duração de 3 a 6 horas. A biodisponibilidade por via oral é baixa (cerca de 25%). Por isso, administra-se por via parenteral quando se busca um efeito mais acentuado.

Diminui a motilidade intestinal e é usada para aliviar a diarreia. Isso ocorre porque ela aumenta o tônus muscular, contrai os esfíncteres pilórico, ileopilórico e anal e reduz as secreções. Um efeito importante utilizado clinicamente é a depressão do reflexo da tosse, o que permite derivados opioides, como antitussígenos.

Drogas vegetais contendo alcaloides benziltetrahidroisoquinolínicos e benziltetrahidroisoquinolínicos modificados

Fenetilisoquinolinas

Fenetilisoquinolinas são formadas de maneira similar às benziltetrahidroquinolinas, mas a dopamina se liga a um esqueleto C6C3, do 4-hidroxidihidrocinamaldeido, ao invés do C6C2, como ocorre na formação das benziltetrahidroquinolinas. Após reações de hidroxilações e metilações, o produto final é a (S)-autumnalina, que é o precursor da colchicina (figura 36).

A colchicina é um alcaloide encontrado no Cólquico (Colchicum autumnale L. Liliaceae), isolado pela primeira vez em 1820 e purificado em 1887. Apesar de ser um alcaloide, não é básico, pois seu nitrogênio tem caráter amídico.

A colchicina tem sido utilizada no tratamento da gota e é eficaz, mas causa muitos efeitos colaterais, o que restringe seu uso. Não se sabe exatamente seu mecanismo de ação, mas ela é eficaz em cerca de 60% dos pacientes quando administrada em até 24h após o início da crise aguda e para a prevenção da gota recorrente, principalmente nos estágios iniciais da hiperuricemia.

Os sintomas da intoxicação aguda mais frequentes são: náuseas, vômitos, diarreia aquosa ou sanguinolenta e dor abdominal. Os efeitos colaterais graves são: mielossupressão, leucopenia, granulocitopenia, trombopenia e anemia aplásica.

Drogas vegetais contendo Fenetilisoquinolinas

Alcaloides da família Amaryllidaceae

Os alcaloides encontrados na família Amaryllidaceae estão correlacionados mais pela biossíntese do que pela estrutura. Eles são formados por meio do acoplamento oxidativo intramolecular, e sua biossíntese começa pela combinação do 3,4-dihidroxibenzaldeído com tiramina, decorrentes, respectivamente, da fenilalanina e da tirosina.

Após a formação da 4-O-metilnorbeladina, três posições de acoplamento radicalar são possíveis: acoplamento para-orto, para-para e orto-para. A galantamina é um exemplo de alcaloide composto via acoplamento orto-para (figura 38).

Alcaloides indólicos

Alcaloides indólicos são aqueles que possuem o esqueleto indol em sua estrutura (figura 39).

Indólicos simples

Triptamina e 5-hidroxitriptamina são alcaloides indólicos simples amplamente distribuídos nas plantas. Eles são formados pela descarboxilação e oxidação seguida de descarboxilação, respectivamente, do L-triptofano. A triptamina é o precursor da psilocina e da psilocibina, encontradas em cogumelos do gênero Psilocybe e responsáveis por seus efeitos alucinógenos.

A biossíntese desses alcaloides está descrita na figura 40:

β-carbolínicos

Alcaloides β-carbonílicos têm formação da base de Schiff, usando um aldeído/ácido. A ciclização ocorre por meio de uma reação intramolecular tipo Mannich, seguida de tautomerismo e oxidação dos carbonos para estabelecer a aromaticidade (figura 41).

A harmina, a harmalina e tetrahidroharmina são formadas a partir da reação entre o L-triptofano e o piruvato (figura 42) e são alcaloides inibidores da MAO (Monoaminoxidase), fazendo com que a concentração de serotonina e noradrenalina aumentem na fenda sináptica. Esses alcaloides são encontrados em Banisteriopsis caapi: uma das espécies que compõem o Ayahuasca (chá de Santo Daime), juntamente com Psychotria virides.

A P. virides possui em sua composição o alcaloide N,N-dimetiltriptamina (DMT) (figura 43): um agonista serotoninérgico que causa alucinações visuais, auditivas, táteis, dilatação profunda do tempo e distorções. O DMT é degradado pela MAO do TGI quando ingerido por via oral. Entretanto, quando associado à harmina, os efeitos alucinógenos acontecem por conta da inibição da MAO.

Drogas vegetais contendo β-carbolínicos

Indolterpenoides

Alcaloides indolterpenoides são formados pela ligação entre o L-triptofano e terpenos e possuem grande variedade estrutural. Nessa classe, podemos destacar reserpina, vimblastina, vincristina, estricnina e ibogaína.

Vincristina e vimblastina (figura 46) são alcaloides encontrados em Catharanthus roseus (ou Vinca rosea) e formados a partir do acoplamento de dois alcaloides indolterpenoides (catharantina e vindolina) originados da triptamina e da secologanina.

A vimblastina é utilizada principalmente no tratamento de Linfoma de Hodgkin. A vincristina tem uma atividade antitumoral superior à da vimblastina, porém é mais neurotóxica. Apesar disso, é muito eficaz no tratamento de leucemia infantil. Também é usada em outros tipos de câncer, como linfomas, câncer de pulmão de pequenas células e cânceres cervicais e de mama. O mecanismo de ação desses alcaloides ocorre pela complexação com a tubulina, interferindo na formação dos microtúbulos e inibindo a mitose celular.

Estricnina é encontrada em Strychnos nux-vomicae e é muito tóxica. Sua estrutura, determinada em 1948, é complexa, e sua biossíntese é sugerida baseada na preakuammicina (figura 47). Devido à sua alta toxicidade, que causa convulsões e, em doses mais elevadas, a morte, a estricnina é de baixo valor terapêutico, mas é utilizada como veneno de rato.

Drogas vegetais contendo Indolterpenoides

Quinolínicos

Alcaloides Quinolínicos são formados a partir do rearranjo do núcleo indol em um núcleo quinolínico. Nesta classe, destaca-se a quinidina e a quinina, encontradas em várias espécies do gênero Cinchona (Rubiaceae).

A redução da cetona compõe a cinchonidina e a cinchonina, que, após hidroxilação e metilação, formarão a quinina e a quinidina (figura 51).

A quinina é um pó branco e cristalino. Ela é amarga, pouco solúvel em água e solúvel em álcool e clorofórmio. É usada há muitos anos para o tratamento da malária. Os efeitos benéficos da casca da Quina (Cinchona officinalis L.) foram descobertos pela primeira vez na América do Sul por volta de 1630, e a casca foi levada para a Europa pelos jesuítas.

Durante muitos anos, a planta foi a fonte de quinina para uso medicinal. Entretanto, na Segunda Guerra Mundial, o fornecimento ficou comprometido, e diversas substâncias foram produzidas às pressas como alternativa à quinina, destacando-se entre elas a cloroquina, a primaquina e a mefloquina (figura 52). O desenvolvimento desses derivados resultou na diminuição do uso farmacológico da quinina, mas ela ainda é a mais eficiente contra a malária produzida pelo P. falciparum.

Drogas vegetais contendo alcaloides quinolínicos

Pirroloindólicos

O anel indol dos alcaloides possui tanto o C-2 quanto o C-3 como nucleófilos, porém reações envolvendo o C-2 parecem ser as mais comuns na biossíntese dos alcaloides. Apesar disso, há alguns casos em que a reação ocorre pelo C-3, e o esqueleto pirroloindol da fisostigmina é um deles. Depois de outras modificações, temos a fisostigmina (figura 54).

A fisostigmina é encontrada em sementes de Physostigma venenosum (Leguminosae) e possui atividade anticolinesterase. A fisostigmina inibe reversivelmente a acetilcolinesterase, impedindo a degradação da acetilcolina e aumentando a atividade colinérgica. Ela não é utilizada na clínica como medicamento, mas teve um papel fundamental na investigação da função da acetilcolina como um neurotransmissor.

Alcaloides do Ergot

O Ergot é uma doença que acomete grãos e é causada por espécies de Claviceps. Ela é caracterizada pela formação de ergots duros (chamados de esclerócios), que são o estágio de repouso do fungo, no lugar das sementes normais.

Apesar da toxicidade, estudos mostraram que alguns alcaloides derivados do ácido (+)-lisérgico possuem ações farmacológicas importantes e, por isso, são usados terapeuticamente. Dentre os alcaloides derivados de aminoácidos, a ergometrina é o mais importante, e, dentre os derivados do peptídeo, a ergotamina se destaca (figura 56).

Drogas vegetais contendo alcaloides do Ergot

Características gerais e origem biossintética dos alcaloides de precursores não aminoácidos

Os alcaloides provenientes de percussores não aminoácidos são aqueles formados por meio de reações entre o Acetil-CoA e o Malonil-CoA e a partir das bases púricas. Nesse grupo, destacam-se os alcaloides mono-, sesqui-, diterpenoides, esteroidais e os alcaloides púricos. Existem, ainda, os alcaloides imidazólicos, derivados da L-histidina – um aminoácido formado a partir da glicólise e não pela via do acetato ou chiquimato.

Alcaloides imidazólicos

Pilocarpina e pilosina são alcaloides imidazólicos encontrados nas folhas de Jaborandi (Pilocarpus microphyllus e Pilocarpus jaborandi; Rutaceae) e derivados da L-histidina (figura 59).

Durante o tratamento, podem aparecer alterações da acomodação e dor no globo ocular, que passa em alguns dias. Caso haja intoxicação, deve-se administrar Diazepam para controlar os espasmos. Devido à sua capacidade de abrir os poros do cabeludo, o jaborandi, onde a pilocarpina é encontrada, também é utilizado em cosméticos, principalmente em xampus.

Drogas vegetais contendo alcaloides Imidazólicos

Alcaloides derivados das reações de aminação

A coniina é um alcaloide com estrutura piperidínica que não é derivada da L-lisina, e sim do ácido cáprico, formado pelo acoplamento entre o acetato e o malonato (figura 61).

Todas as partes da planta são venenosas devido ao teor de alcaloides, embora a concentração mais alta de alcaloides seja encontrada na fruta verde (até 1,6%). O principal alcaloide (90%) é a coniina, com quantidades menores de outros alcaloides, como N-metilconiina e γ-coniceina.

A coniina é um antagonista de acetilcolina em receptor nicotínico na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular. Sua ação resulta em toxicidade nicotínica. Como a coniina permanece ligada ao receptor, o nervo permanece despolarizado, inativando-o. Ocorre, então, uma paralisia flácida, semelhante à do curare, que leva à morte. Devido à sua lipofilicidade, é útil em aplicações tópicas para os casos de neuralgias.

Drogas vegetais contendo alcaloides derivados de reações de aminação

Alcaloides terpenoides

Diversos alcaloides com esqueletos mono, sesqui-, di- e tri-terpenoides já foram descritos, mas dados sobre sua biossíntese são escassos. Os alcaloides monoterpenos possuem estrutura relacionada aos iridoides. O heterociclo de oxigênio é substituído por um heterociclo com nitrogênio (figura 63).

Um tipo de alcaloide terpenoide que se destaca são aqueles encontrados nos gêneros Aconitum (Ranunculaceae) e Delphinium (Ranunculaceae). As plantas de ambos os gêneros são altamente tóxicas devido à presença dos alcaloides diterpenoides. Acônito é extremamente tóxico por conta da aconitina (figura 64) e de outros alcaloides relacionados.

Aconitina abre os canais de sódio, fazendo com que estes não sejam repolarizados nos músculos e neurônios. Os efeitos produzidos pelo envenenamento por acônito são: sensação de queimação e formigamento na boca, nos lábios, na língua e na garganta, quase que instantaneamente, de 10 a 20 minutos.

Geralmente, esses efeitos são seguidos por náuseas, salivação, vômitos violentos, parestesias generalizadas, fraqueza e dor extrema de 2 a 6 horas. Diarreia com cólica, paralisia do músculo esquelético, distúrbios do ritmo cardíaco, convulsões e morte podem ocorrer em até 8 horas.

Espécies da família Solanaceae possuem alcaloides esteroidais com esqueleto colestano C27, como, por exemplo, solasodina e tomatidina (figura 65). Esses alcaloides são análogos nitrogenados de saponinas esteroidais. Os alcaloides esteroidais normalmente são glicosídeos, que são parecidos com as saponinas, mas são tóxicos se ingeridos.

Drogas vegetais contendo alcaloides terpenoides

Alcaloides púricos (metilxantinas)

Conhecidos como metilxantinas, os alcaloides purínicos cafeína, teobromina e teofilina possuem biossíntese relacionada às das bases púricas adenina e guanina (figura 67) – componentes fundamentais dos nucleosídeos, nucleotídeos e ácidos nucléicos. Por isso, possuem esqueleto característico.

Com exceção da cafeína, que tem caráter básico, todas as demais metilxantinas são anfóteras. São encontradas em aproximadamente 60 espécies vegetais, distribuídas, especialmente, nos gêneros Coffea, Cola e Theobroma, Paullinia, Ilex e Camellia.

A teofilina possui propriedades relaxantes musculares e é utilizada para tratamento da asma brônquica. A teobromina, por sua vez, está presente no cacau e em produtos derivados do chocolate. Já as xantinas são irritantes para mucosa gástrica e são mais danosas quando associadas ao ácido acetilsalicílico. A superdosagem de metilxantinas produz insônia, nervosismo, taquicardia e ansiedade.

Drogas vegetais contendo metilxantinas